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hier eine kurze Zusammenfassung,
"... Die meisten bösartigen Zellen weisen im Vergleich zu den umgebenden Geweben eine erhöhte Glukoseaufnahme und einen erhöhten Stoffwechsel auf. Dieses gut beschriebene Phänomen resultiert aus einer während der Transformation stattfindenden metabolischen Reprogrammierung, die die Bausteine liefert und die hohen energetischen Kosten der Proliferation durch zunehmende Glykolyse unterstützt. Diese Eigenschaften führten zu der Idee, dass auf die Glykolyse abzielende Medikamente sich im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung als effizient erweisen könnten. Eines dieser Medikamente, 2-Desoxyglukose (2-DG), ist ein synthetisches Glukoseanalogon, das in Zellen importiert werden kann und die Glykolyse und ATP-Bildung stört. Seine bevorzugte Ausrichtung auf Orte der Zellproliferation wird durch die Beobachtung unterstützt, dass ein abgeleitetes Molekül, 2-Fluor-2-Deoxyglucose (FDG), sich in Tumoren anreichert und für die Krebsbildgebung verwendet wird. In diesem Artikel werden die Toxizitätsmechanismen dieses Medikaments untersucht, von den früh beschriebenen Auswirkungen auf die Glykolyse bis hin zu anderen zellulären Konsequenzen, einschließlich der Hemmung der Proteinglykosylierung und des Stresses des endoplasmatischen Retikulums sowie seiner Interferenz mit Signalwegen. Sodann fassen wir die aktuellen Daten über die Verwendung von 2-DG als Krebsmittel zusammen, insbesondere im Zusammenhang mit Kombinationstherapien, da neue, von 2-DG abgeleitete Medikamente entwickelt werden. Wir zeigen auch, wie der Einsatz von 2-DG dazu beigetragen hat, die Glukosesignalwege in Hefe zu entschlüsseln, und wie ihre Entwicklung für Biotechnologien begünstigt wurde. Schließlich erörtern wir die Resistenzstrategien gegen diesen Inhibitor, die im Laufe dieser Studien identifiziert wurden und die wichtige Auswirkungen auf eine medizinische Anwendung dieses Medikaments haben können...
... Darüber hinaus werden weitere 2-DG-Analoga entwickelt und für eine mögliche medizinische Verwendung bewertet. WP1122 ist ein von 2-Desoxyglucose abgeleitetes Molekül mit zusätzlichen Acetylsubstitutionen an den Positionen 3 und 6 (3,6-di-O-Acetyl-2-desoxy-d-glucose) [179]. Interessanterweise erlaubt es seine chemische Struktur, die Blut-Hirn-Schranke durch passive Diffusion statt durch Glukose-Transporter zu überwinden, was auf mögliche Anwendungen zur Bekämpfung von Hirntumoren hindeutet. Seine intrazelluläre Deacetylierung durch Esterasen ermöglicht es, das Molekül einzufangen, so dass ein 2-Desoxyglucoserest zurückbleibt, der phosphoryliert werden kann und wie 2-Desoxyglucose hemmend wirkt. Diese neue Art der Verabreichung scheint eine größere Anhäufung von 2-DG im Plasma, aber auch eine längere Halbwertszeit des Moleküls und eine höhere Effizienz als 2-DG auf einer Glioblastom-Zelllinie in vitro zu erreichen [143,179]...
... In dieser Übersicht fassen wir jahrzehntelange Forschungsarbeiten über die zellulären Auswirkungen von 2-DG, seine mögliche Anwendung in der Medizin und die möglichen Resistenzmechanismen gegen dieses Medikament zusammen. Während üblicherweise anerkannt wird, dass frühe Studien, die sich auf 2-DG konzentrierten, durch seine Wirkung auf das Wachstum von Krebszellen in vitro motiviert waren, hoben wir auch eine Vielzahl von Arbeiten hervor, die an anderen Modellorganismen, insbesondere an Bäckerhefe, durchgeführt wurden, um biotechnologisch orientierte Prozesse wie die Fermentation besser zu verstehen und zu steuern. Alle diese Studien trugen zu einem besseren Verständnis des Wirkungsmechanismus von 2- DG bei. Sie enthüllten auch die Komplexität dieses Medikaments, das, indem es Glukose, aber auch Mannose nachahmt, nicht nur die Glykolyse, sondern auch viele andere Prozesse wie die Glykosylierung verändert, was sowohl Energieverarmung als auch zellulären Stress verursacht. Die Bemühungen sollten fortgesetzt werden, um ein vollständiges Bild der Auswirkungen von 2DG auf den zellulären Metabolismus und die Signalübertragung zu erhalten. Trotz der spezifischen Ausrichtung von 2-DG auf hoch glykolytische Zellen hat seine relative Toxizität es als Einzelwirkstoff zu einem schlechten Kandidaten für die Krebsbehandlung gemacht. Die Tatsache jedoch, dass die Toxizität von 2-DG von der physiologischen Einstellung der Zellen abhängt (normale oder Krebszellen, sauerstoffhaltig oder hypoxisch, Art der konkurrierenden Kohlenstoffquelle), bot neue Möglichkeiten, im Rahmen kombinierter Therapien auf spezifische Zellsubpopulationen zu zielen. Insbesondere sind viele Synergien zwischen 2-DG und anderen Krebsmedikamenten beschrieben worden und stellen aufregende Wege dar, die weiter untersucht werden sollten. Die genaue Profilierung der Auswirkungen von 2-DG auf den Metabolismus durch globale Ansätze könnte auch dazu beitragen, die Anfälligkeit spezifischer Tumore oder spezifischer Krebszell-Subpopulationen innerhalb eines Tumors zu bestimmen [244]. Andere von 2DG abgeleitete Inhibitoren werden derzeit untersucht und könnten zusätzliche Möglichkeiten bieten. Schließlich wurde die Resistenz verschiedener Zelltypen gegen 2DG beobachtet, aber die Strategien sind noch wenig verstanden. Die Arbeiten in der Hefe haben begonnen, diese Mechanismen zu entschlüsseln, und dies ist derzeit ein aktives Forschungsgebiet, das in menschlichen Zellen weiter verfolgt werden sollte, z.B. durch die Integration genomischer, proteomischer und metabolomischer Daten über resistente Zellen. Dies wird für die weitere Anwendung dieses bemerkenswerten Zuckeranalogons zur Krebsbehandlung von Nutzen sein.
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https://www.researchgate.net/profile/...istance-mechanisms-Review.pdf
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