In einem Durchbruch auf SGI Altix, entdecken Forscher das Moment, an dem HIV ?Starter-Moleküle? zum Angriff von den Drogen geöffnet sind
Vor einem Vierteljahrhundert, verfingen sich medizinische Fachleute ihren ersten Blick des Organismus, der weg von der schrecklichsten Pest der modernen Zeiten sich berührte: HIV, das Virus, das AIDS verursacht. Seit damals haben Forscher gesucht, die Momente anzusehen, an denen ?Startermoleküle? für HIV zu den neuen Drogen am verletzbarsten sind.
Mit Hilfe von der nationalen Mitte für Supercomputing Anwendungen (NCSA) und Silicon Graphics, Inc., haben eine Gruppe Wissenschaftler von der steinigen Bach-Universität in New York gerade die getan.
Arbeitend auf einem SGI® Altix® System, das an NCSA gelegen ist, erzielte die steinige Bachmannschaft vor kurzem Computersimulationen, die Einblick in die Mechaniker der HIV Protease anbieten, ein Molekül, das die Kette des Proteins vor-HIV in Stücke schneidet, die schließlich in ein fälliges Virus entwickeln. Indem sie modellieren, wie HIV Protease über Zeit arbeitet, hoffen Forscher, gut festzustellen, wie man sie mit Medizin zielt, die das Molekül vom Erledigen seiner Arbeit stoppen und folglich verhindern könnte, daß das HIV Virus sich zusammen entwickelt.
Experimente sind nicht imstande gewesen, zu zeigen, wie Drogen zum aktiven Aufstellungsort nahe der Mitte der Protease Zutritt erhalten, aber der Simulationslauf auf ein SGI Altix System aufgedeckten vorübergehenden Fällen, in denen der verbindliche Aufstellungsort sich öffnet und einem Hemmnis kann hereinkommen. Dr. Carlos Simmerling, Teilnehmerprofessor in der Mitte des steinigen Baches für strukturelle Biologie und Dr. Robert Rizzo, behilflicher Professor in der Abteilung des steinigen Baches der angewandten Mathematik und der Statistiken, führten eine Forschung Mannschaft, die erfolgreich simulierte, wie die HIV Protease zwischen zwei Formen ändert, die bereits durch Experimente festgestellt worden sind.
Wichtiger jedoch, daß die Gruppe war, die Protease in einem Third gefangenzunehmen, ist völlig geöffneter Zustand - einer, der vorher theoretisiert worden war, aber nie direkt beobachtet worden.
Wenn die Struktur geöffnet ist, ist sie zu den Hemmnisdrogen verletzbar, die mit dem Molekül binden und es harmlos machen können. Aber pristine, kristallisierte Beispiele des Moleküls haben nur das Molekül, wie entweder geschlossen, gezeigt oder kaum öffnen und keinen Raum verlassen, damit Hemmnisse hereinkommen. Bis jetzt hat dieser Mangel an Wissen über die geöffnete Form den Fortschritt der HIV Drogeentwickler gehindert, selbst als viele gegenwärtige Drogen spezifisch HIV Protease zielen.
?Wir stellten fest, daß, wenn wir konnten, HIV Protease sich öffnete, wir ein neues und möglicherweise empfindlicheres Drogeziel besser kennzeichnen könnten,? sagen Simmerling. ?Die Herausforderung hat immer es lang genug simuliert, um die Umwandlung an der Arbeit zu sehen. Die Struktur gerade öffnet sich nicht häufig genug, um sie leicht zu messen. Und wenn es geschieht, geschieht sie schnell.? Obwohl keine spezifischen Maße dennoch bestehen, schätzen Wissenschaftler daß des Struktur Remains, der für kleiner als ein millionstel einer Sekunde geöffnet ist.
Die steinigen Simulationen der Bachforscher sind überhaupt erfolgt auf HIV Protease das umfangreichste. Einzelne Simulationen modellierten nur 50 Nanosekunden Verhalten - weniger Zeit, als sie einem Lichtstrahl zum Spielraum 50 Fuß nimmt - aber sie noch zuletzt lang genug für Simmerling und seine Kollegen zur vorbildlichen HIV Protease ausführlich beispielloses.
?Wir können die volle änderung zwischen den bekannten Strukturen mit sehr hoher Genauigkeit modellieren,? Simmerling erklären. ?Wir können auch sehen, wie es sich öffnet und wo ein Drogemolekül an die Protease bindet und sie veranlaßt zu schließen. Und dann können wir diesen Prozeß aufheben, und die Protease öffnet sich wieder. Diese sind alle Sachen, die Experimente nicht gewesen sind, zu zeigen uns.?
Solche Zuverlässigkeit schlägt vor, daß die Simulation nützliches prüft, wenn sie die mögliche Wirksamkeit der neuen Drogen prüft und wenn sie versteht, wie die Veränderungen von HIV gesehen zwischen unterschiedliche Patienten das Verhalten einer Droge ändern können. ?HIV ist ein sehr anpassungsfähiges Virus, das mutates leicht, die den Nutzen einer Droge verringern können,? Simmerling sagt.
Arbeitend auf einem SGI Altix System, können Forscher an der steinigen Bach-Universität HIV Proteasemolekül simulieren, um die Momente anzusehen, an denen ?Startermoleküle? für HIV zu den neuen Drogen am verletzbarsten sind. Hier gesehen die drei Zustände des HIV Proteasemoleküls: geöffnet, halboffen und geschlossen worden. Knacken des Codes mit Altix und BERNSTEIN
Die steinige Bachforschung jedoch Foki nicht nur auf der Struktur der HIV Protease aber auf seinen Mechanikern. ?Wenn wir seine Form mit einer Droge zielen, dann kann jede mögliche änderung in der Form die Wirksamkeit der Droge vermindern. Aber, wenn wir seinen Job zielen können, macht die Form nicht so viel aus und sie hat eine härtere Zeit, den Drogen auszuweichen.?
Gruppe Simmerlings, die Dr. Viktor Hornak und Schulabgänger Asim Okur miteinschließt, entwickelte die Simulationen mit BERNSTEIN, eine molekulare Dynamikanwendung, die im Teil durch Labor Simmerlings entwickelt wurde. Die Mannschaft benutzte gewöhnlich 64 Prozessoren SGI® Altix® 3700 NCSA System Bx2 für jede der Simulationen und ließ den Rest des Hilfsmittels mit 1.024 Prozessoren, das für andere Projekte vorhanden ist.
Die Arbeit, die zu diesem Tag fortfährt, fing in Fall 2005 an. Früh 2006, wurden die Durchbrüche in den Verfahren der National Academy of Sciences und des Journals der amerikanischen chemischen Gesellschaft aufgezeichnet.
Die Mannschaft auch wurde vom Dr. Roberto Gomperts, Hauptwissenschaftler an SGI unterstützt, der half, BERNSTEINFARBIGEN Code zu optimieren beschleunigen die Simulationen und beitrugen sogar Code für das Projekt. ?Beiträge Robertos bildeten die Simulationen viel schneller,? sagte sagt Simmerling.
Für die Forscher solch eine ausführliche Abbildung der HIV Proteasedynamik war zu erzielen ein Meilenstein, der ein langfristiges Kommen war, und die ausgedehnte Verwendbarkeit SGI Altix der Systeme bildete es einfacher. Von ?ich nicht weiß, daß ich dieses ein Paar Jahren vor versucht haben würde,? sage Simmerling. ?Die Betriebsmittel waren heraus dort, aber sie waren zu kostbar.?
Aber heute, speichern Tausenden SGI Altix Systeme weltweit Wissenschaftlerwochen, -monate und sogar -jahre, indem sie einige der erschreckendsten überhaupt versuchten Berechnungsprobleme beschleunigen. Die steinigen Bach HIV Proteasesimulationen dauerten 20.000 CPU Stunden auf System Altix NCSA; in der Realzeit dauerte das Projekt ungefähr drei Monate.
Demgegenüber schätzt Simmerling, daß es mehr als ein Jahr genommen haben würde, um die Arbeit mit dem des Simmerling Block Linux® Labors durchzuführen. ?Es würde mindestens sechs bis siebenmal langsamer als das Altix gewesen sein, und der Block stuft nicht außerdem ein,? sagt er. ?Ich würde nicht getan haben ihn für solch ein riskantes Projekt.?
SGI Altix ist eine der leistungsfähigsten Plattformen für das Laufen lassen der leistungsstarken Berechnung Anwendungen wie BERNSTEIN. Zum Beispiel in den Tests entwarf, die Entwicklungsfähigkeit des Projektes festzusetzen, stellten Gomperts SGIS und die steinige Bachmannschaft, daß die gleiche BERNSTEINFARBIGE Simulation, die auf einen 128 Prozessor Xeon Block an NCSA und auf 128 Prozessoren eines Altix Bx2 Systems läuft, mehr als nehmen würde, dreimal, auf dem Block länger durchzuführen fest. Bauend auf den Block, würde die Mannschaft 26 Tage benötigen, 50 Nanosekunden des Testmodells zu simulieren. Aber auf dem Altix System, würden sie gerade 8 Tage benötigen.
Die ist Sparungen einer Zeit von 18 Tagen, zum einer einzelnen Simulation laufen zu lassen. In der Schlacht gegen eine Epidemie, die ein neues Opfer alle 12 Sekunden ansteckt, Antworten schneller ist zu finden buchstäblich eine Angelegenheit des Lebens und des Todes.
Bildhöflichkeit der steinigen Bach-Universität.
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