Gilead Sciences mit starken Zahlen ! WKN : 885823

Die Aktie hat wieder gezeigt, wie ein Allzeithoch produziert wird. Aus dem Schatzkästchen
wird ein Mekament in Japan angeboten und die Fachleute wissen, daß dieses Medikament
dort benötigt wird. Und schon wird etwas Gutes aus allem. Aber diesmal bin ich dabei und bei Gilead investiert und zwar mit 2 Kleinen Portionen. Da kommt große Freude auf und das
Gefühl, dabei zu sein. Ich werde aber nicht bzw. noch nicht verkaufen, denn ich habe ein
dickes Fell und lasse immer die Gewinne laufen.
Ich wünsche jedem Aktienanleger dasselbe, daß er sich wirklich freud über seinen Erfolg.  

schön, dass es auch noch andere Investoren bei Gilead gibt. Hatte Anfang des Jahre beim letzten Höchststand gekauft und die zwischenzeitlichen Verluste bis -20% ausgesessen -bis jetzt. Und nun ist der Knoten geplatzt. Die erfolgreiche Produktpalette von Gilead zeigt endlich Erfolge. Da wird noch viel gehen.  

Bin ein absoluter gilead Anhänger und hab das Teil im Depot, deren Pipeline ist einfach der Hammer und ich erwarte hier weitere gewinne. So wies aussieht ist der Ausbruch gelungen. Gilead ist sowohl kurz-als auch langfristig ein Must-have!
Hier 2 gute Artikel zu der aktie:  

Das Beispiel Gilead zeigt gut die Unterschiede zu früher und die Substanz heutiger Biotech-Unternehmen. Gilead ist ein 90 Milliarden Euro schwerer Konzern mit wachsenden Gewinnen und einem KGV (2014) von 12,8. Sein von der übernommenen Pharmasset entwickeltes Medikament Sovaldi ist weltweit die erste Pille gegen Hepatitis C, eine Krankheit, die oft chronisch wird und sich dann zu Leberkrebs verschlimmert. Sovaldi muss nur einmal täglich eingenommen werden und weist eine breitere Wirksamkeit und hohe Heilungsraten bei besserer Verträglichkeit für die Patienten auf. Daher bekam es die beschleunigte Zulassung in den USA (Ende 2013) und Europa (Anfang 2014).
Blockbuster-Beginn. Allerdings kostet Sovaldi 1000 Dollar pro Pille und ein 12-Wochen-Behandlungszyklus damit 84 000 Dollar. Der Brief der Abgeordneten ist also verständlich. Gilead konnte aber seine Preispolitik rechtfertigen, und Sovaldi scheint ein überragender Erfolg zu werden. Die Quartalszahlen Ende April wiesen aus dem Stand einen Umsatz von 2,27 Milliarden Dollar für Sovaldi aus - eine Milliarde Dollar mehr als erwartet und fast die Hälfte des Gilead-Umsatzes von fünf Milliarden Dollar! Zuvor hatten die Schätzungen erst fürs Jahr 2017 einen Sovaldi-Umsatz von 11,9 Milliarden Dollar erwartet. Kein Wunder, dass Analysten vom erfolgreichsten Blockbuster-Medikamenten-Start in der Pharma-Geschichte sprechen.
Aus:Focus Money http://www.focus.de/finanzen/boerse/...oder-atempause_id_3859947.html  

Der Biotech-Sektor, allen voran das Schwergewicht Gilead Sciences, notiert heute sehr fest. Bei der Gilead-Aktie fehlt nicht einmal mehr 1 Dollar, dann hätte sie das Allzeithoch bei 84,88 $ erreicht. Dort könnte es durchaus noch einmal zu einer Verschnaufpause kommen. Knacken die Bullen aber auch den bisherigen Rekordstand auf, wartet erst bei 90,00 $ der nächste Widerstand. Fundamental steht das Unternehmen so gut da wie noch nie. Analysten erwarten, dass sich der Gewinn in diesem Jahr von gut 2,00 auf über 6,00 $ verdreifachen wird. Damit errechnet sich ein moderates KGV von 13. Im kommenden Jahr dürfte bereits ein Gewinn von 7,50 $ je Aktie anfallen, wodurch das KGV weiter auf 11 sinken würde.

Aus: http://www.godmode-trader.de/analyse/...ces-stopps-nachziehen,3805605  

hat soeben ein Zwischenziel erreicht, nämlich 90,03 USD. Bei 66 ? habe ich zum 2.Mal
nachgekauft und bin jetzt gut investiert. Bei diesen sehr guten Gewinnaussichten rechne
ich mit einer sehr starken Performance, so daß wir bald die 100 USD erreichen koennen.  

erreichbar, dieser Umsatz. Eher realistisch wäre der Marktwert, was ein deratiges Medikament in seiner Laufzeit hat, wenn es denn so durchschlagend häufig verschrieben werden würde, und es sich auch jeder der Betroffenen leisten könnte. Solvadi, soso..  

Markt sind. Und Solvadi scheint in Bezug auf medizinische Erfolge das zu versprechen, was man für Erwartungen hat. Gilead ein Top investment.  

Gilead ist meiner Meinung nach eines der top invests; bin hier auch dick drin und erwarte ne super Performance  

schon recht hoch, aber in Anbetracht der von Gilead entwickelten Produkte und deren potentiellen Marktwert ist hier sicherlich immer noch Raum nach oben. Ich würde an Deiner Stelle auch mal hier halten!  

GILEAD SCIENCES INC reported significant earnings per share improvement in the most recent quarter compared to the same quarter a year ago. The company has demonstrated a pattern of positive earnings per share growth over the past two years. We feel that this trend should continue. During the past fiscal year, GILEAD SCIENCES INC increased its bottom line by earning $1.83 versus $1.64 in the prior year. This year, the market expects an improvement in earnings ($6.26 versus $1.83).
The net income growth from the same quarter one year ago has significantly exceeded that of the S&P 500 and the Biotechnology industry. The net income increased by 208.4% when compared to the same quarter one year prior, rising from $722.19 million to $2,227.41 million.
http://www.thestreet.com/story/12771513/1/...lifetime-high-stock.html  

Sofosbuvir ist ein Nucleosid-Analogon mit natürlicher beta-D-ribo-Konfiguration. Es ist wirksam gegen Flaviviridae-Infektionen. Sofosbuvir, Handelsname Solvadi, ist ein anti-viral wirksame Verbindung, die gegen alle HCV Genotyp-Infektionen wirksam ist.
Es ist seit Dezember 2013 durch die FDA in den USA und seit Januar 2014 auch durch die EMA in Europa zugelassenen.
Sofosbuvir hemmt die HCV NS5B Polymerase, ein Enzym, dass für die Virusrepikation zuständig ist.
 

und wird erst in der Zelle zu einem aktiven Metabolit umgewandelt. In der Leberzelle wird enzymatisch der Alanyl-isopropylester hydrolysiert und dadurch die 5-Ring-Lactoniserung begünstigt, bei der die Phenoleinheit intramolekular substituiert wird. Die Deaminierung des Phoshatamins soll den Angaben der Autoren nach durch Histidine Triad Nucleotid-binding enzyme 1 (Hint1) katalysiert werden. Meiner Meinung nach wäre es besser zu behaupten, dass unter physiologischen Bedingungen eine Deaminierung eintritt zu PSI-7411. Anscheinend findet die HINT1-katalysierte Deaminierung bevorzugt am S-konfigurierten Phosphoratom bevorzugt statt, weshalb man Sofosbuvir als einen diastereomerenreinen Wirkstoff entwickelt hat.
Die Verbindung PSI-7851 ist eine in Bezug auf die Chiralität am Phosphoratom diastereomere Mischung, während PSI-7976 eine R-Konfiguration nach der CIP-Regel (Cahn-Ingold-Prelog) am P-Atom aufweist. Das Diastereomer dazu mit S-Konfiguration am Phosphoratom ist das in Sofosbuvir enthaltene PSI-7977. Die Phosphorilierung zum Diphosphat, PSI-7410, ist durch die UMP-CMP Kinase katalysiert.
Phosphorilierung zum entsprechenden Triphosphat, PSI-7409 ist durch die Nucleosid- Diphosphat-Kinase katalysiert.
Das Triphosphat PSI-7409 ist die aktive Form des Medikamentes. Die Hemmung der Virusreplikation tritt durch Bindung an die active Stelle des NS5B RNA-abhängigen RNA Polymerase ein.
Quelle: Eisuke Murakami, et al.: Mechanism of activation of PSI-7851 and its diastereoisomer PSI-7977. Journal of Biological Chemistry 285(45), 11/2010, pp. 34337-34347. DOI: 10.1074/jbc.M110.161802
Auszugsweise Erklärung des Mechanismus: http://www3.uah.es/mol_play/109_1.en.htm
 

Sie ist eine ex-chiral-pool Synthese. Die 6 Stereozentren der Verbindung werden durch diastereoselektive Synthese aufgebaut, allerdings sind die Selektivitäten teilweise gering. Dazu aber noch später.
Zur Synthese wird der R-konfigurierte Glycerinaldehyd benötigt. Das erste derart erzeugte Stereozentrum ist das 5'-C-Atom in Sofosbuvir.
(R)-2,3-Glycerinaldehyd in Form des Acetonids wird technisch aus D-Mannitol in zwei Stufen hergestellt.
Literatur: Christopher R. Schmid and Jerry D. Bryant: D-(R)-GLYCERALDEHYDE ACETONIDE. Org. Synth. 1995, 72, 6. DOI: 10.15227/orgsyn.072.0006; URL: http://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=CV9P0450).
Der Aldehyd wird entweder frisch hergestellt oder im technischen Maßstab durch Depolymerisierung des polymerisierten Aldehydes kurz vor Gebrauch durch Destillation direkt in die Reaktionsmischung eingebracht.
Literatur: Hertel, L.W.; Grossman, C.S.; Kroin J.S.: Preparation and Storage of (R)-2,3-O-Isopropylideneglyceraldehyde (D-Glyceraldehyde Acetonide). Synthetic communications 21(2), 1991, pp. 151-154.  DOI: 10.1080/00397919108020805
 

Literatur: Christopher R. Schmid and Jerry D. Bryant: D-(R)-GLYCERALDEHYDE ACETONIDE. Org. Synth. 1995, 72, 6. DOI: 10.15227/orgsyn.072.0006; URL: http://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=CV9P0450

 

Es schliesst sich eine Wittig-Reaktion des (R)-2,3-O-Isopropyliden-Glycerinaldehyds mit
(1-Ethyloxycarbonylethyliden)triphenylmethylphosphoran an:
Diese Vorschrift ist eine bekannte Standardreaktion und würde nicht einen Patenschutz erhalten können.  

Obwohl die cis-Dihydroxilierung eine weithin bekannte Reaktion ist, und somit als solches keinen Patentschutz erhalten könnte, geben die Erfinder in der Offenlegungsschrift WO2006/031725 an, dass eine Verbesserung der Reaktionsbedingungen zu einer hohen Ausbeute in hoher Stereoselektivität für das ribo-konfigurierte Produkt führt. Andererseits werden Angaben in Patenten nicht auf tatsächliche Richtigkeit geprüft, sondern nur ob für eine Verbesserung ein Schutz beantragt wird und dies als neue Erfindung gelten kann. Verbesserungen einer bekannten Reaktion, die zu optimierten Produkten führen, wären als solches patentierbar, selbst wenn die erzielte Verbesserung nur eine Behauptung ist. Kann die Behauptung von jemand anderen als falsch widerlegt werden, so kann im Zuge der Anfechtung der Ansprüche ein Patentschutz versagt werden.
Die Autoren geben in der Offenlegungsschrift WO2006/031725 aber mehrere Bedingungen für die cis-Dihydroxilierung an, u.a. die Osmiumtetroxid-katalysierte Variante in Verbindung mit verschiedenen Oxidationsmitteln. Welche der Reaktionen nun tatsächlich erfolgreich ist, kann vorerst das Geheimnis des Patentnehmers/Erfinders sein.
Literatur: Preparation of 2-fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribo-furanosyl pyrimidines and purines and their derivatives. Offenlegungsschrift WO 2006/031725.
 

Die Zahlen ??
21.7??  

gleichzeitig zu einer Abgangsgruppe für eine nachfolgende nucleophile Substitution an C-2. (Konfiguration an C-2 in Verbindung 4 in Posting #142 war in Formel falsch angegeben).
Das Diol 4 wird mit Thionylchlorid in Anwesenheit einer Base (vorzugsweise Triethylamin (TEA)) in das cyclische Sulfit 5 umgesetzt, und dieses zum cyclischen Sulfat 6 oxidiert (Rutheniumchlorid (katal.), Natriumperiodat).
Literatur zu den Reaktionbedingungen: Gao, K.; Sharpless, B.: Vicinal Diol Cyclic Sulfates: Like Epoxides Only More Reactive. J. Am. Chem. Soc. 110, 1988, pp. 7538-7539; DOI: 10.1021/ja00230a045
Berridge, M.S. et al.: Cyclic sulfates: useful substrates for selective nucleophilic substitution. J. Org. Chem. 55, 1990, pp. 1211-1217; DOI: 10.1021/jo00291a020
 

Nucleophile Substitution an C-2 in Verbindung 6 mit einer Fluorid-Base, vorzugsweise mit  
Tetramethylammoniumfluorid (TMAF), Tetraethylammoniumfluorid(TEAF), Tetrabutylammomniumfluorid (TBAF), oder Tris(dimethylamino)sulfur (trimethylsilyl)difluorid (TAS-F) resultiert in der Einführung des Fluors in alpha-Position zur Carbonylgruppe. Anschliessende Abspaltung der Isopropyliden-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen bewirkt Lactonisierung zum substituierten 2-Deoxy-D-ribono-1,4-lacton 8.
Literatur: Fuentes, J.; et al.: Completely regioselective synthesis of 5- and 6-amino and fluorohexofuranoses via cyclic sulphates. Tetrahedron Letters 39, 1998, pp. 7149-7152. DOI: 10.1016/S0040-4039(98)01529-9
 

hier wirklich viele verstanden haben mag ich ganz stark bezweifeln... Ich jedenfalls nicht (hab mir aber auch kaum durchgelesen, weil ichs ehh nicht checken wuerde).  

2-Deoxy-ribonolacton 8 wird anschliessend an Position 3 und 5 acyliert (vorzugsweise als Benzoyl- oder Pivaloyl-), und das Lacton selektiv mit DIBAL-H (Diisobutylaluminiumhydrid), Lithium tri-tert-butoxyaluminum hydrid oder Bis(2-methoxyethoxy)aluminumhydrid (Red-Al) zum Lactol reduziert. Die anschliessende Kupplung (nach Aktivierung des Lactols über das Chlorid) mit silyliertem N4-Benzoylcytosine in Anwesenheit von Trimethylsilyltrifluoromethansulfonat (TMSOTf) und Zinntetrachlorid (SnCl4) als Katalysator ergab das gewünschte Nucleosid-Analoga 11 in vorwiegender beta-Konfiguration. Das Benzylimin 11 wird in wässriger Essigsäure hydrolisiert, anschliessend die Benzoyl-Schutzgruppen mit Ammoniak in absolutem Methanol abgespalten. Verbindung 12 ist der in der Patentanmeldung WO2011123668 verwendete Schlüsselbaustein, der in 6"-C-Position mit einem chiralen Phosphoramid zu Sofosbuvir umgesetzt wird.  

ist in der Patentanmeldung WO2011123668 beschrieben
Quelle: http://www.google.com/patents/WO2011123668A3?cl=en
Die Patentanmeldung WO2011123668 zeichnet sich dadurch aus, dass ein chirales Phosphoramid zur Synthese von Sofosbuvir eingesetzt wird. Die freie OH-Funktion an C'5 der ribo-konfigurierten Verbindung 12 kann mit einem chiralen Phosphoramid gekoppelt werden.  

bzw. der Vorstufen, ist nicht nur in der  Offenlegungsschrift WO 2006/031725 und WO2011/123668 beschrieben, sondern auch einigen Zeitschriftenartikeln der Fachliteratur (mit leicht abgewandelten Reagenzien). Bin über eine gut recherchierte Webseite (http://www.yaopha.com/2013/12/09/...atitis-c-drug-sovaldi-sofosbuvir/ ) auf die Synthese in Sofosbuvir gestossen, die noch folgende Nicht-Patent Literatur angibt, die ich aber noch nicht eingesehen habe:

1) Michael J. Sofia, Donghui Bao, Wonsuk Chang, Jinfa Du, Dhanapalan Nagarathnam, Suguna Rachakonda, P. Ganapati Reddy, Bruce S. Ross, Peiyuan Wang, Hai-Ren Zhang, Shalini Bansal, Christine Espiritu, Meg Keilman, Angela M. Lam, Holly M. Micolochick Steuer, Congrong Niu, Michael J. Otto, and Phillip A. Furman; Discovery of a β-D-2?-Deoxy-2?-a-fluoro-2?-β-C-methyluridine Nucleotide Prodrug (PSI-7977) for the Treatment of Hepatitis C Virus; J. Med. Chem. 53, 2010, pp. 7202?7218 ; DOI: 10.1021/jm100863x

2) Bruce S. Ross, P. Ganapati Reddy, Hai-Ren Zhang, Suguna Rachakonda, and Michael J. Sofia: Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide Phosphoramidates; J. Org. Chem. 76 (20), 2011, pp. 8311?8319; DOI: 10.1021/jo201492m

3) Peiyuan Wang, Byoung-Kwon Chun, Suguna Rachakonda, Jinfa Du, Noshena Khan, Junxing Shi, Wojciech Stec, Darryl Cleary, Bruce S. Ross and Michael J. Sofia: An Efficient and Diastereoselective Synthesis of PSI-6130: A Clinically Efficacious Inhibitor of HCV NS5B Polymerase; J. Org. Chem. 74 (17), 2009, pp. 6819?6824; DOI: 10.1021/jo901345j

4) Jeremy L. Clark, Laurent Hollecker, J. Christian Mason, Lieven J. Stuyver, Phillip M. Tharnish, Stefania Lostia, Tamara R. McBrayer, Raymond F. Schinazi, Kyoichi A. Watanabe, Michael J. Otto, Phillip A. Furman, Wojciech J. Stec, Steven E. Patterson, and Krzysztof W. Pankiewicz: Design, Synthesis, and Antiviral Activity of 2?-Deoxy-2?-fluoro-2?-C-methylcytidine, a Potent Inhibitor of Hepatitis C Virus Replication; J. Med. Chem. 48 (17), 2005, pp. 5504?5508; DOI: 10.1021/jm0502788
 

voll beschrieben ist, sowohl in den Offenlegungsschriften WO 2006/031725 und WO2011/123668, als auch in den in #149 genannten Publikationen, ist darüber hinaus noch eine alternative ex-chiral pool Synthese von Sofosbuvir in Offenlegungsschrift WO2006/012440 erwähnt, die man früher für derartige Nucleosid-Synthesen angewandt hat, aber geringere Gesamtausbeuten gibt.
Darüber hinaus gibt Offenlegungsschrift WO2008/045419 eine Abwandlung in Feinheiten der Synthese von Sofosbuvir an, die für eine Large-Scale Synthese geeignet ist. Insbesondere die Alpha/Beta-Anomerentrennung bzw. die Selektivität der Kupplungsreaktion zu 4-Benzylamino-1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-benzoyloxy-5-benzoyloxy­methyl-3-methyl-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pyrimidin-2-on (Verbindung 11 wie in #147 angegeben), ist problematisch und Offenlegungsschrift WO2008/045419 gibt eine verbesserte Synthese an.
Dennoch bleiben bei der Beschreibung der Synthese einige Ungereimtheiten, die sich insbesondere auf die beschriebenen Ausbeuten/Selektivitäten der cis-Dihydroxilierung mit Permanganat, #142, den angegebenen Mechanismus zur Selektivität in der Kupplungsreaktion zu 4-Benzylamino-1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-benzoyloxy-5-benzoyloxy­methyl-3-methyl-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pyrimidin-2-on (Verbindung 11 wie in #147 angegeben), sowie auf die in #138 beschriebene Aktivierung bzw. Mechanismus ergeben.
Zu den durchgeführten Studien mit Sofosbuvir liessen sich ergänzend auch noch einige Unstimmigkeiten anführen.