In dieser Rubrik werden innovative Wirkstoffe vorgestellt, die sich noch in der Pipeline befinden, aber in absehbarer Zeit bei uns auf den Markt kommen werden.
ASA-404 , DMXAA Anwendung: Zytostatikum Nomenklatur: 5 ,6- Dimethylxanthenon-4- Essigsäure Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. H. Spreitzer Vadimezan, Prous? Molekül des Monats September 2009, ist ein Wirkstoff, der einen entstehenden Tumor von dessen Nährstoffversorgung nach einem neuen Wirkprinzip abschneiden soll. Bekanntlich hat jeder Tumor bereits im Millimetergrößenbereich das Problem, eine ausreichende Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff zu gewährleisten, um weiter wachsen zu können. Die Energiebereitstellung ist natürlich nur durch neues Gefäßwachstum, die Angiogenese, zu erreichen. Nachdem dieses Prinzip erkannt wurde, war man bestrebt, durch Entwicklung von Angiogeneseinhibitoren das Wachstum von Tumoren zu unterdrücken, indem man die für den Tumor essenzielle Gefäßneubildung inhibiert. Mit Bevacizumab (Avastin®) wurde dann auch 2005 der erste Hemmstoff der Angiogenese zugelassen. Grundsätzlich ist auch ein anderer Weg denkbar, der aber das gleiche Ziel hat, nämlich die Blutversorgung des Tumors zu unterdrücken: Unter der Bezeichnung »Vascular disrupting agents« (VDAs) wird derzeit eine Reihe heterogener Wirkstoffe klinisch geprüft. Im Gegensatz zu den bisher besprochenen Wirkstoffen zielen die VDAs aber nicht auf die neu entstehenden, sondern auf vorhandene Blutgefäße ab. Trotz funktioneller Unterschiede werden VDAs oft gemeinsam mit antiangiogenen Wirkstoffen gelistet. VDAs verschließen diese Blutgefäße im Tumor oder induzieren deren Kollaps. Dabei nutzen sie die morphologischen Unterschiede zwischen der rapide proliferierten Tumorvaskularisierung und den normalen Blutgefäßen. Die neuen Blutbahnen sind » minderwertig«: Das chaotische Kapillarnetzwerk hat keine Basalmembran und ist daher hoch permeabel. Ein Ansatzpunkt richtet sich auf die Zerstörung des Zytoskeletts der Endothelzellen, die dadurch instabil werden. In der Folge kollabieren die Blutgefäße unter dem interstitiellen Druck des Tumorgewebes und die Blutversorgung wird unterbrochen. Vadimezan ist ein small molecule, das diese komplexe Wirkung auslösen kann. Der Wirkstoff wird derzeit von den Firmen Antisoma und Novartis entwickelt und im Zuge von zwei Phase-III-Studien bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs geprüft. Die zytostatische Wirkung von Vadimezan beruht aber nur zum Teil auf Unterbrechung des Blutflusses. Im Gegensatz aber zu anderen, derzeit in Entwicklung befindlichen VDAs übt Vadimezan nämlich seine Wirkung nicht über Bindung an Tubulin aus, was in der Folge dessen Polymerisierung und damit den Aufbau des Zytoskeletts hemmt. Während somit der genaue molekulare Angriffspunkt von Vadimezan noch im Dunkeln liegt, ist eine hervorstechende weitere Eigenschaft von Vadimezan, dass es innerhalb des Tumorgewebes eine Zytokinproduktion auslöst. Diese Zytokine bewirken offensichtlich neben dem Gefäßkollaps noch eine Reihe weitere, für den Tumor fatale Folgen. In einer Phase-II- Studie konnte gezeigt werden, dass Vadimezan gut vertragen wird und sicher ist. In einer Kombinationstherapie mit Carboplatin und Paclitaxel wurden die Patienten einer Reihe von Behandlungszyklen mit Vadimezan unterzogen, wobei es zu einer vergleichsweisen Steigerung der Überlebensrate um ca. 5 Monate kam (durchschnittliche Über lebenszeit 14 ,9 Monate). Vadimezan wird derzeit auch bei Prostatakrebs und HER-2 negativem metastasierenden Brustkrebs geprüft. Hersteller: Antisoma und Novartis.
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