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Planegg/Martinsried (pta/02.05.2024/08:30) - Die Medigene AG ( https://medigene.de/ ) (Medigene oder das "Unternehmen", FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, präsentierte auf dem 7th International Neoantigen Summit, der vom 29. April bis zum 1. Mai 2024 in Amsterdam, Niederlande, stattfand, eine überlegene Funktionalität von T-Zell-Rezeptor-modifizierten (TCR)-T-Zellen bei Kombination von 3S-TCRs mit optimaler Affinität (sensitiv, spezifisch und sicher) mit dem PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein (CSP).
Die Präsentation mit dem Titel "KRAS Mutation-Specific TCR-T Cells are Empowered for Improved Multi-Functionality & Durability by Inclusion of a Costimulatory Switch Protein" ist auf der Website von Medigene unter https://medigene.de/ wissenschaft/abstracts/ verfügbar.
Die Überwindung der immunsuppressiven Mikroumgebung (TME) eines soliden Tumors stellt eine wesentliche Hürde für nachhaltige TCR-T-Therapien bei Patienten dar. Die PD-1/PD-L1-Achse unterdrückt die Aktivierung, Vermehrung, Überlebensfähigkeit, Zytokinsekretion und Zytotoxizität von T-Zellen im TME, wenn Tumorzellen PD-L1 aufweisen. Das PD1-41BB CSP des Unternehmens wirkt diesem Selbstverteidigungsmechanismus des Tumors gegen T-Zellen wirksam entgegen, da hier die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt wurde. TCR-T-Zellen, die das CSP exprimieren, zeigen eine verbesserte Funktionalität, da das eigentlich hemmende Signal des Tumors aktivierend auf sie wirkt.
"Unser PD1-41BB CSP ist ein proprietärer Bestandteil unserer End-to-End (E2E) Plattform. Diese innovative Technologie kann mit verschiedenen 3S-TCRs mit optimaler Affinität, die auf Krebs-Testis-Antigene oder Neoantigene abzielen und mittels unseres Hochdurchsatz-TCR-Entdeckungsprozesses generiert wurden, kombiniert werden", sagte Dr. Selwyn Ho, Chief Executive Officer bei Medigene. "Umfassende in-vitro-Untersuchungen unterstreichen die erheblichen Vorteile der Verbesserung von 3S-TCRs mit unserem PD1-41BB CSP und belegen das enorme Potenzial zur Überwindung des immunsuppressiven TME solider Tumore. Diese innovative Kombination verspricht eine verbesserte und anhaltende Wirksamkeit von TCR-T-Therapien bei schwer zu behandelnden soliden Tumoren. Das PD1-41BB-CSP kann nicht nur zur Verbesserung von TCR-T-Therapien eingesetzt werden, sondern kann auch die Funktionalität anderer Zelltypen verbessern und könnte in chimären Antigenrezeptor-T-Zelltherapien eingesetzt werden."
"Unsere innovative Methode zur Entdeckung von TCRs hat es uns ermöglicht, TCRs zu identifizieren, die über besondere zusätzliche Eigenschaften verfügen und in Abwesenheit des CD8-Co-Rezeptors, eigentlich ein wichtiger Bestandteil der Immunabwehr, funktionsfähig sind."
Die vorgestellten Daten zeigten die außergewöhnliche Spezifität und Sensitivität von TCR-T-Zellen, die das PD1-41BB-CSP zusammen mit einem von drei verschiedene 3S-TCRs exprimieren, die das mKRAS (mutant Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) G12V-Neoantigen erkennen. Dies zeigte sich in einer erhöhten Sekretion von Interferon gamma (IFN?), die nur nach Stimulation der TCR-T-Zellen mit mKRAS G12V-positiven Tumorzellen vorlag, nicht aber nach Stimulation mit Tumor- oder gesunden Zelltypen, die das natürlich vorkommende Wildtyp-KRAS-Protein exprimierten. Jeder der drei 3S-TCRs wies eine außergewöhnlich hohe Sensitivität für das mKRAS-G12V-Neoantigen auf, was durch ihre Aktivierung durch äußerst geringe Mengen des mKRAS-G12V-Peptids belegt wurde. Die Koexpression des PD1-41BB CSP verbesserte die Funktionalität der TCR-T-Zellen erheblich und ermöglichte eine anhaltende Zytotoxizität gegen 3D-Tumor-Sphäroide während mehrmaliger Tumorexposition, was die starke Anti-Krebs-Aktivität der TCR-T-Zellen unterstrich.
Schließlich wiesen alle drei 3S-TCRs ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf. TCR-T-Zellen, die einen der 3S-TCRs in Kombination mit dem PD1-41BB-CSP exprimierten, wurden weder zur Sekretion von IFN? veranlasst noch griffen sie gesunde Zellen aus wichtigen Geweben oder Organen an, was ihre selektive Zytotoxizität gegenüber Krebszellen ohne Toxizität für gesundes Gewebe belegte.
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