PAION Eine Fledermaus lernt wieder fliegen

PAION ist im Augenblick mit ca. 32 Millionen ? bewertet. Ende März waren noch gut 50 Millionen ? in der PAION Kasse. PAION hat die Kosten für die weitere Entwicklung auf ein Minimum reduziert, so daß in etwa mit jährliche Kosten in Höhe von 10 Millionen ? oder knapp darüber zu rechnen ist. Also erhalte ich die gesamte Pipeline und zwei Jahre Entwicklungszeit für umsonst. Lizenzzahlungen an PAION sind noch gar nicht mit eingerechnet.
Ich würde mich freuen, wenn sich einige Mitstreiter finden und über Paion und die Pipeline zu diskutieren.

Grüße
Gurke

Das werde ich mir 2 Jahre in Ruhe anschauen, was PAION aus dieser Pipeline macht. Bin sehr gespannt drauf.

 

In den letzten Tagen wurde der Start der Testphase 1 von CNS 7056 veröffentlicht. Weitere Einzelheiten stehen in der Bekanntmachung.

Erstmalige Erprobung an gesunden Freiwilligen

Aachen (Deutschland), Cambridge (Vereinigtes Königreich), 25. Juli 2008 - Das biopharmazeutische Unternehmen PAION AG (News/Aktienkurs) (ISIN DE000A0B65S3; Frankfurter Wertpapierbörse, Prime Standard: PA8; London AIM: PAI) gab heute bekannt, dass im Rahmen der erstmaligen klinischen Erprobung seines Sedativums/Anästhetikums CNS 7056 erste gesunde Freiwillige die Substanz erhalten haben.

CNS 7056 ist ein neues, kurz wirkendes Sedativum, dessen Wirkung durch sogenannte GABAA-Rezeptoren im Gehirn vermittelt wird. In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass bei intravenöser Gabe der Substanz die Sedierung sehr schnell eintritt. Besonders hervorzuheben ist, dass dieser Effekt auch sehr schnell wieder nachlässt, sobald keine Substanz mehr zugeführt wird.

Im Mittelpunkt der Phase-I-Studie stehen primär Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von CNS 7056, das gesunden Freiwilligen als Einmalgabe in ansteigenden Dosisgruppen verabreicht wird. Zusätzlich soll durch Bestimmung des Sedierungsgrads der Probanden die Wirksamkeit der Substanz ermittelt werden. Die doppelt-verblindete, placebo-kontrollierte Studie wird bis zu 91 Probanden einschließen und voraussichtlich bis Ende des Jahres abgeschlossen werden. Um erste Anhaltspunkte für eine Vergleichbarkeit der Wirkung zu erhalten, erhält eine Probandengruppe Midazolam, einen Standardwirkstoff für die Sedierung bei medizinischen Eingriffen.

Im Rahmen der Studie erhalten gesunde Freiwillige (Männer und Frauen) eine kurze Infusion mit CNS 7056, Placebo oder Midazolam. Nach jeder Dosisgruppe entscheidet ein Sicherheitskomitee aufgrund der gewonnenen Daten über den Start der nächsthöheren Dosisgruppe. Dabei kann das Sicherheitskomitee die Studie jederzeit stoppen.

CNS 7056 wird zunächst als Sedativum für den Einsatz bei im Krankenhaus und ambulant durchgeführten medizinischen Eingriffen wie z.B. Endoskopien entwickelt, hat jedoch weiteres Potenzial für die Einleitung und Aufrechterhaltung von Narkosen sowie für die Langzeitsedierung im Bereich der Intensivmedizin.

"CNS 7056 ist eine der wichtigsten Substanzen in unserer Entwicklungspipeline und wir sind sehr zufrieden, dass die Phase-I-Studie bereits so kurz nach Erhalt der IND, also der klinischen Prüfgenehmigung, gestartet wurde", so PAIONs Vorstandsvorsitzender Dr. Wolfgang Söhngen. "Aufgrund des erwarteten schnellen Einsetzens und Abklingens der Sedierung und der daraus abgeleiteten schnelleren Erholung könnte CNS 7056 einen bedeutenden Fortschritt für Patienten bedeuten, die sich einer endoskopischen Untersuchung wie beispielsweise einer Darmspiegelung unterziehen müssen. Allein in den USA werden im Rahmen der Krebsvorsorge jährlich schätzungsweise 1,6 bis 1,7 Millionen solcher Untersuchungen vorgenommen, wobei der Bedarf deutlich darüber liegt. Aufgrund des umfangreichen Studienprotokolls, das sogar eine Vergleichssubstanz umfasst, erwarten wir, bereits auf der Basis der jetzt gestarteten Studie unsere Annahmen über den Wirkmechanismus belegen zu können und so den Proof of Concept zu erreichen."

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Über CNS 7056 CNS 7056 ist ein neues, kurz wirkendes Sedativum und breit anwendbares Anästhetikum. Seine Wirkung wird durch GABAA -Rezeptoren vermittelt. Die Substanz ist seit der Aquisition der CeNeS im Portfolio der PAION und wurde ursprünglich von GlaxoSmithKline erworben. CNS 7056 ist ein wasserlöslicher, schnell und kurz wirkender Modulator der GABAA-Rezeptoren, der mit der Benzodiazepin-Bindungsstelle reagiert. Die bis heute generierten Daten zeigen, dass CNS 7056 nach intravenöser Gabe rasch einen Zustand der Bewusstseinsminderung auslöst, welcher durch fortgesetzte Zufuhr aufrechterhalten werden kann. Wichtig dabei ist, dass sich der Bewusstseinszustand rasch wieder normalisiert, sobald die Substanzzufuhr beendet wird. Die schnelle Aufhebung der Wirkung ist darauf zurückzuführen, dass CNS 7056 von Esterasen abgebaut wird, einer im menschlichen Körper weit verbreiteten Klasse von Enzymen. Für die klinische Praxis steht daher zu erwarten, dass CNS 7056 als Sedativum für ambulante Eingriffe und für die Einleitung und Aufrechterhaltung von Narkosen enwickelt werden kann. Ein Beispiel für weitere Möglichkeiten ist der Einsatz als Sedativum während der künstlichen Beatmung auf Intensivstationen. Im Jahr 2007 schloss CeNeS eine Lizenzvereinbarung mit Ono Pharmaceuticals ab, die Ono die Entwicklung und Vermarktung von CNS 7056 für den japanischen Markt erlaubt.  

Letztes Jahr scheiterete die Phase 3 von PAION mit Desmoteplase. Die Ergebnisse werfen mehr Fragen auf, als sie Fragen beantworten. Meiner Meinung nach wurde hier eine Studie durchgepeitscht und Patienten mit nicht eindeutigen Symptomen behandelt. Wie sonst wurde bei mehr als der Häfte der Patienten eine Penumbra festgestellt, aber kein Gefäßverschluß.
Der Partner Lundbeck will Ende des Jahres eine neue Phase 3 starten und ich hoffe nur, daß hier professionell mit der erforderlichen Patienanzahl in aller Ruhe gearbeitet wird. Bei einer Durchführung der Studie würden PAION weitere Meilensteinzahlungen in einer Höhe von bis zu 38 Millionen ? zufließen. Nach dem Schaubild noch mal die Meldung von PAION zu den Vertragsvereinbarung mit Lundbeck. Vielleicht gelingt es hier Lundbeck die Studie erfolgreich durchzuführen. Zweifel und Kritik sind allemal angebracht.

Grüße
Gurke




Finale Patentprüfung durch Lundbeck mit positivem Ergebnis abgeschlossen - Erweiterte Lizenzvereinbarung tritt ohne Einschränkung in Kraft - PAION erhält nicht-rückzahlbare Vorauszahlung in Höhe von EUR 8 Mio. - Desmoteplase-Entwicklung wird fortgesetzt, Beginn einer neuen Phase-III-Studie für zweites Halbjahr 2008 erwartet - Eindrucksvoller Turnaround für PAION Aachen, 29. Januar 2008 - Die PAION AG (Frankfurter Wertpapierbörse, Prime Standard: PA8) gab heute bekannt, dass die mit H. Lundbeck A/S abgeschlossene erweiterte Lizenzvereinbarung bezüglich der Substanz Desmoteplase nun ohne Einschränkungen in Kraft getreten ist. Zuvor hatte Lundbeck ihre Patentprüfung mit positivem Ergebnis abgeschlossen.
PAION steht nun eine Upfront-Zahlung in Höhe von EUR 8 Mio. zu, die im ersten Quartal 2008 fällig ist. +++ Ende der Ad-hoc-Meldung +++ Wie am 21. Dezember 2007 veröffentlicht, haben PAION und Lundbeck ihre bestehende Zusammenarbeit bei der Entwicklung der Desmoteplase erweitert. Im Rahmen der neuen Vereinbarung ist Lundbeck für kommende Studien und den späteren Zulassungsprozess verantwortlich. PAION bringt hierzu sein Expertenwissen ein. Im Fall der Zulassung verfügt Lundbeck zukünftig über die weltweiten Vertriebsrechte, während PAION Optionen für eine Co-Vermarktung von Desmoteplase in Deutschland, der Schweiz und Österreich behält. Entsprechend der neuen Vereinbarung könnte PAION bis zu EUR 71 Mio. an Upfront- und Meilensteinzahlungen erhalten. Zusätzlich zu den im ersten Quartal fälligen EUR 8 Mio. sind dies EUR 38 Mio. Meilensteinzahlungen bis zur Zulassung sowie EUR 25 Mio., die mit Beginn der Vermarktung und bei Erreichen bestimmter, nicht veröffentlichter Umsatzziele fällig werden. Darüber hinaus wird PAION Netto-Umsatzbeteiligungen im zweistelligen Prozentbereich erhalten, d.h. dass die Umsatzbeteiligungen, die PAION an die Bayer-Schering Pharma AG, den ursprünglichen Lizenzgeber der Desmoteplase, zahlen muss, davon bereits abgezogen sind.

Während die Topline-Ergebnisse der DIAS-2 Studie (Desmoteplase In Acute ischaemic Stroke) mit der Substanz Desmoteplase keine endgültigen Aussage ermöglichten, zeigte eine erweiterte Analyse der Daten, dass Desmoteplase tatsächlich einen Vorteil für Schlaganfall-Patienten bedeuten könnte. Zu den wichtigsten Erkenntnissen dieser Analyse gehört, dass im Gegensatz zu früheren Phase-II-Studien mehr als die Hälfte der DIAS-2-Patienten zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns keinen sichtbaren Gefäßverschluss aufwies und diese Patienten daher eine geringere Chance hatten, vom Einsatz eines Gerinnsel auflösenden Medikaments zu profitieren. Darüber hinaus zeigte sich bei der Analyse, dass sich in Patienten-Untergruppen mit Gefäßverschluss die Ansprechrate in der Placebo-Gruppe reduzierte und ein positiver Effekt von Desmoteplase gegenüber Placebo beobachtet werden konnte. Dieser Effekt war allerdings aufgrund der geringen Anzahl der Patienten in den Untergruppen statistisch nicht signifikant.

Hingegen ließ sich der statistisch signifikante Nachweis einer Wirksamkeit von Desmoteplase führen, wenn man zur Analyse kombinierte Daten aus den Phase-II- und Phase-III-Studien (DIAS/DEDAS/DIAS-2) heranzog und dabei Patienten ohne sichtbaren Verschluss in großen Hirnarterien ausschloss. Außerdem lieferte die Analyse Hinweise darauf, dass Patienten, die zwar keinen sichtbaren Gefäßverschluss aufwiesen, dafür aber eine große Penumbra, ebenfalls von einer Behandlung mit Desmoteplase profitieren könnten. Lundbeck beabsichtigt nun, den Zulassungsbehörden Daten zu präsentieren, auf deren Basis die Zustimmung für die geplante neue Phase-III-Studie eingeholt werden soll, deren Start durch Lundbeck für das zweite Halbjahr 2008 erwartet wird. "Als die Vereinbarung im Dezember 2007 unterzeichnet wurde, dauerte die standardmäßig durchzuführende Patentprüfung noch an. Dieser Prozess konnte nun im erwarteten Zeitrahmen abgeschlossen werden und sein positiver Ausgang bestätigt den soliden Patentstatus von Desmoteplase", so PAIONs CEO Dr. Wolfgang Söhngen. "Unsere erweiterte Zusammenarbeit mit Lundbeck steckt einen klaren Rahmen für die weitere Entwicklung von Desmoteplase ab und sichert PAIONs Anspruch auf eine substantielle Erfolgsbeteiligung.  

Bin mal gespannt, ob Lundbeck die Phase3 genehmigt bekommt. Hier das Schaubild von der letzten Präsentation. Sieht so aus, daß sie die Sache ernsthaft angehen.

 

Hier noch ein Kommentar von PAION, der bei der Diskussion zu Desmoteplase hilfreich sein könnte.

Zitat von der PAION Homepage:

Desmoteplase wurde in mehreren klinischen Studien auf seine Eignung als Therapie für Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall (Hirninfarkt) untersucht. Die Patienten wurden im Zeitfenster zwischen drei bis neun Stunden nach dem Auftreten der Symptome behandelt. Nach zwei positiven Phase-II-Studien konnte in einer ersten Phase-III-Studie (DIAS-2) keine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo gezeigt werden, wobei die Ansprechrate in der Placebo-Gruppe bei außergewöhnlich hohen 46% lag.

Eine erweiterte Analyse der Studiendaten deutet darauf hin, dass sich bei modifizierter Auswahl von Patienten (41% der Patienten in der Phase-III-Studie) mit Desmoteplase dennoch ein Vorteil erzielen ließe. PAIONs Partner H. Lundbeck A/S entschied sich daher, die Entwicklung fortzusetzen und plant, bereits im zweiten Halbjahr 2008 mit einer weiteren Phase-III-Studie zu beginnen.

Im Rahmen einer im Dezember 2007 zwischen PAION und H. Lundbeck A/S getroffenen Vereinbarung ist zukünftig Lundbeck für kommende Studien und den späteren Zulassungsprozess verantwortlich. PAION bringt hierbei sein Expertenwissen ein.

Zitat Ende  

Als nächsten Kandidaten von der PAION Pipeline möchte ich den gerade gestarteten Wirkstoff CNS 7056 vorstellen. PAION macht sich hier große Hoffnung, da bisherige Wirkstoffe doch eine ganze Reihe von Nebenwirkungen haben.(u.a.Kreislaufprobleme, Beommenheit und Atemdepression) Sollte sich CNS 7056 den bisherigen Anwendungen überlegen zeigen könnte es sich wohl als ein ganz großer Hoffnungsträger entwickeln. Die Phase 1 wurde gerade gestartet und die Ergebnisse sollten schon Ende des Jahres vorliegen. Im Anschluß werde ich noch zwei Abstracte und zwei Schaubilder zu CNS 7056 posten.

Grüße
Gurke

Zitat von der PAION Homepage:

CNS 7056 ? Sedativum und Anästhetikum

CNS 7056 ist ein neues, kurz wirkendes Sedativum und breit anwendbares Anästhetikum. Seine Wirkung wird durch GABAA-Rezeptoren vermittelt.

Von GlaxoSmithKline erwarb CeNeS eine Reihe von wasserlöslichen, schnell und kurz wirkenden Modulatoren der GABAA-Rezeptoren, die mit der Benzodiazepin-Bindungsstelle reagieren. Leitsubstanz ist CNS 7056, das sich derzeit in der präklinischen Entwicklung befindet.

Die bis heute generierten Daten zeigen, dass CNS 7056 nach intravenöser Gabe rasch einen Zustand tiefer Bewußtseinsminderung auslöst, der durch fortgesetzte Zufuhr aufrechterhalten werden kann. Wichtig dabei ist, dass sich der Bewußtseinszustand rasch wieder normalisiert, sobald die Substanzzufuhr beendet wird. Die schnelle Aufhebung der Wirkung ist darauf zurückzuführen, dass CNS 7056 von Esterasen abgebaut wird, einer im menschlichen Körper weit verbreiteten Klasse von Enzymen. Für die klinische Praxis steht daher zu erwarten, dass CNS 7056 als Sedativum für ambulante Eingriffe und für die Einleitung und Aufrechterhaltung von Narkosen enwickelt werden kann. Ein Beispiel für weitere Möglichkeiten ist der Einsatz als Sedativum während der künstlichen Beatmung auf Intensivstationen.

Im Jahr 2007 schloss CeNeS eine Lizenzvereinbarung mit Ono Pharmaceuticals ab, die Ono die Entwicklung und Vermarktung von CNS 7056 für den japanischen Markt erlaubt.  

CNS 7056: a novel ultra-short-acting Benzodiazepine.


BACKGROUND:: A new benzodiazepine derivative, CNS 7056, has been developed to permit a superior sedative profile to current agents, i.e., more predictable fast onset, short duration of sedative action, and rapid recovery profile. This goal has been achieved by rendering the compound susceptible to metabolism via esterases. The authors now report on the profile of CNS 7056 in vitro and in vivo. METHODS:: The affinity of CNS 7056 and its carboxylic acid metabolite, CNS 7054, for benzodiazepine receptors and their selectivity profiles were evaluated using radioligand binding. The activity of CNS 7056 and midazolam at subtypes (alpha1beta2gamma2, alpha2beta2gamma2, alpha3beta2gamma2, alpha5beta2gamma2) of the gamma-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor was evaluated using the whole cell patch clamp technique. The activity of CNS 7056 at brain benzodiazepine receptors in vivo was measured in rats using extracellular electrophysiology in the substantia nigra pars reticulata. The sedative profile was measured in rodents using the loss of righting reflex test. RESULTS:: CNS 7056 bound to brain benzodiazepine sites with high affinity. The carboxylic acid metabolite, CNS 7054, showed around 300 times lower affinity. CNS 7056 and CNS 7054 (10 mum) showed no affinity for a range of other receptors. CNS 7056 enhanced GABA currents in cells stably transfected with subtypes of the GABAA receptor. CNS 7056, like midazolam and other classic benzodiazepines, did not show clear selectivity between subtypes of the GABAA receptor.

CNS 7056 (intravenous) caused a dose-dependent inhibition of substantia nigra pars reticulata neuronal firing and recovery to baseline firing rates was reached rapidly. CNS 7056 (intravenous) induced loss of the righting reflex in rodents. The duration of loss of righting reflex was short (< 10 min) and was inhibited by pretreatment with flumazenil. CONCLUSIONS:: CNS 7065 is a high-affinity and selective ligand for the benzodiazepine site on the GABAA receptor. CNS 7056 does not show selectivity between GABAA receptor subtypes. CNS 7056 is a potent sedative in rodents with a short duration of action. Inhibition of substantia nigra pars reticulata firing and the inhibition of the effects of CNS 7056 by flumazenil show that it acts at the brain benzodiazepine receptor.  

A dose escalation study in sheep of the effects of the benzodiazepine CNS 7056 on sedation, the EEG and the respiratory and cardiovascular systems.

Upton RN, Martinez AM, Grant C.
1Department of Anaesthesia and Intensive Care, Royal Adelaide Hospital, University of Adelaide, Adelaide, South Australia, Australia.

Background and purpose:CNS 7056 is a new, rapidly metabolized benzodiazepine. The effects of escalating doses of CNS 7056 on sedation, and respiratory and cardiovascular function, were examined in conscious, chronically instrumented sheep for the first time.Experimental approach:Three sheep were given doses of CNS 7056 (0, 0.037, 0.074, 0.18, 0.37, 0.74, 2.21, 4.41 and 8.82 mg kg(-1)) as 2 min intravenous infusions in order on consecutive days. A range of physiological variables, including the EEG, were measured.Key results:Sheep became transiently drowsy for the lowest (0.037 and 0.074 mg kg(-1)) doses of CNS 7056, whereas the highest (8.82 mg kg(-1)) dose produced profound loss of consciousness (LOC) for over 30 min. The EEG alpha power correlated well (r=0.91) with duration of LOC and had a high signal-to-noise ratio. CNS 7056 reduced respiratory rate (maximum 33%) and dose-dependently increased arterial carbon dioxide tension (maximum 12%). There was a transient, dose-related reduction in arterial oxygen tension (maximum 34%), but haemoglobin desaturation was minimal (maximum 4%). CNS 7056 produced a dose-related transient drop in mean arterial blood pressure (maximum 12%) but cardiac output was unchanged.

Conclusions and implications:  

Doses of 0.37-2.21 mg kg(-1) of CNS 7056 produced sedation for 9-25 min without excessive respiratory or cardiovascular depression, and would be suitable for pharmacokinetic studies. The power in the alpha band of the EEG can be used as a continuous measure of the sedative effects of CNS 7056.British Journal of Pharmacology advance online publication, 16 June 2008; doi:10.1038/bjp.2008.228.  

Bei der letzten Vorstellung präsentierte PAION folgendes Schaubild zu CNS 7056

 

Hier dann noch das Schaubild zur bestehenden Partnerschaft mit ONO

 

Nächster Kandidat aus der PAION Pipeline wäre CNS 5161 gegen neuropatische Schmerzen Im Augenblick wird CNS 5161 in einer offenen Studie 2a getestet und die Ergebnisse sollen wohl bis Ende des Jahres vorliegen. CNS 5161 beeinflußt den NMDA Rezeptor. Die NMDA Rezeptoren gehören zur Gruppe der Ionotropic Glutamat Rezeptoren.



 

Zitat von der PAION Homepage zu dem Anwendungsgebiet von CNS 5161

CNS 5161 - neuropathische Schmerzen

Bei einer Reihe von Primärerkrankungen oder Krankheitszuständen wie Krebs, Diabetes und Herpes Zoster (Gürtelrose), aber auch bei chirurgischen Eingriffen, beispielsweise der Amputation von Gliedmaßen, kann es zu Nervenschädigungen kommen, die zu bleibenden chronischen Schmerzen führen.

Bleibende chronische Schmerzen (neuropathische Schmerzen) sind schwierig zu behandeln, da herkömmliche Schmerzmittel für viele Patienten keine ausreichende Schmerzlinderung bringen. Die medikamentöse Behandlung neuropathischer Schmerzen ist daher ein wichtiges Gebiet, auf dem dringend benötigte Therapiemöglichkeiten noch nicht zur Verfügung stehen. Zugleich bieten sich hier wachsende wirtschaftliche Chancen. Glutamat-Rezeptoren (insbesondere NMDA-Rezeptoren) werden mit Entstehung und Fortbestehen neuropathischer Schmerzen in Zusammenhang gebracht. Substanzen aus der Klasse der NMDA-Antagonisten könnten daher ein Wirkprinzip zur effektiven Linderung neuropathischer Schmerzen darstellen.

CNS 5161 blockiert den NMDA-Ionenkanal. In klinischen Studien konnte für die Substanz die Wirksamkeit (?Proof of Concept?) bei der Therapie neuropathischer Schmerzen belegt werden.

In zwei Phase-I-Studien konnte gezeigt werden, dass die Anwendung von CNS 5161 sicher ist und die Substanz gut vertragen wird. In einem Schmerz-Modell ließ sich darüber hinaus eine schmerzlindernde Wirkung nachweisen. In Ergänzung dazu wurden zwei kleinere Phase-II-Studien durchgeführt, bei denen Patienten mit bisher nicht behandelbaren lang andauernden neuropathischen Schmerzen CNS 5161 als Einzeldosis intravenös verabreicht wurde. Beide Studien ergaben eine schmerzstillende Wirkung von CNS 5161 in Dosisbereichen, die von den Patienten gut vertragen wurden.

Derzeit wird eine Dosisfindungsstudie mit CNS 5161 an Patienten durchgeführt, die aufgrund einer Krebserkrankung unter neuropathischen Schmerzen leiden. In dieser Studie wird erstmals auch die Mehrfachgabe von CNS 5161 erprobt.  

Early clinical experience with the novel NMDA receptor antagonist CNS 5161.


Walters MR, Bradford AP, Fischer J, Lees KR.
University Department of Medicine and Therapeutics, Western Infirmary, Dumbarton Road, Glasgow G11 6NT, UK. m.walters@clinmed.gla.ac.uk

AIMS: To investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of the novel NMDA antagonist CNS 5161 in humans. Excessive activation of glutamate receptors, especially of the N-methyl-d-aspartate (NMDA) subtype has been associated with neuropathic pain, and brain damage caused by focal ischaemia in mature brain or hypoxia-ischaemia (HI) in neonates. CNS 5161 is a novel NMDA ion-channel antagonist that interacts with the NMDA receptor/ion channel site to produce a noncompetitive blockade of the actions of glutamate. Pre-clinical studies have demonstrated neuroprotective effects of CNS 5161 in the adult rat model of focal cerebral ischaemia, as well as anticonvulsant and analgesic effects. This study reports the first administration of CNS 5161 to man. Its objectives were to investigate the haemodynamic effects of the compound, to assess its safety and tolerability in healthy male volunteers, and to provide some preliminary human pharmacokinetic data.

METHODS: We performed a randomized, double-blind placebo controlled phase 1 dose escalation study of CNS 5161. Volunteers were randomized to receive CNS 5161 or placebo in a ratio of 3:1. Twenty-four of 32 healthy volunteers received intravenous infusion of CNS 5161 over 15 min, followed by serial measurements of plasma drug concentration and haemodynamic observations over 24 h. A dose escalation design was adopted and the volunteers were stratified into eight dosage groups, ranging from 30 microg to 2000 microg. RESULTS: The drug was well tolerated by recipients. Side-effects were dose-related, self limiting and comprised minor subjective sensory symptoms. A dose dependent rise in systolic, mean arterial and diastolic blood pressure was seen in subsequent dosage groups, reaching 23/19 mmHg. Maximal effects were seen between 60 and 120 min after commencement of infusion. All subjects returned to baseline haemodynamic values within 24 h. Putative neuroprotective concentrations of CNS 5161 were achieved transiently, although these levels were not sustained. The pharmacokinetic data were best described by a two compartment model. The mean half-life was 2.95 h (s.d. 0.75). Mean clearance was 106 l h(-1) (s.d. 17.8) mean volume of distribution was 296 l (s.d. 69). These parameters were not significantly affected by body weight.

CONCLUSIONS: This study suggests that CNS 5161 is well tolerated in healthy volunteers within the dose range studied. In addition, information concerning the pharmacokinetics of the compound has been acquired. Studies to investigate the efficacy of the compound in man may now be justified.  

Dose escalating safety study of CNS 5161 HCl, a new neuronal glutamate receptor antagonist (NMDA) for the treatment of neuropathic pain.

Forst T, Smith T, Schütte K, Marcus P, Pfützner A; CNS 5161 Study Group.
Institute for Clinical Research and Development and Department of Endocrinology, University of Mainz, Mainz, Germany. thomasf@ikfe.de

AIMS: The purpose of the current study was to establish the safety and maximal tolerated dose of CNS 5161 HCl.

METHODS: Forty patients with chronic neuropathic pain (23 male, 17 female) were treated with escalating dosages of CNS 5161. All adverse events to study drug, blood pressure, heart rate, ECG, drug level and clinical laboratory values were monitored. Actual pain was measured on a 100-mm visual analogue scale (VAS) and ordinal verbal pain scores.

RESULTS: The most commonly occurring nervous system disorder was headache, which was found more often during placebo than during CNS 5161 HCl treatment. Visual disturbances were experienced by 16.7% of patients receiving 250 microg and by 33.3% receiving 500 microg CNS 5161 HCl, but not during placebo treatment. An increase in blood pressure was observed in 8.3% of patients receiving 250 microg and in 50% of patients receiving 500 microg CNS 5161 HCl, compared with 15.4% during placebo treatment. The study was abandoned after two patients entered the 750 microg cohort due to a sustained systolic blood pressure response.
Although this study was underpowered for the confirmation of efficacy, some indications of greater pain relief after 500 microg CNS 5161 compared with placebo could be observed (change in VAS between baseline and 12 h 10 +/- 22 mm vs. 2 +/- 19 mm; P = 0.11).

CONCLUSIONS: CNS 5161 HCl was reasonably well tolerated up to 500 microg. The most common adverse events were hypertension, headache and mild visual disorders.  

Das Schaubild zeigt den aktuellen Stand von der letzten PAION Präsentation im Juli. Auch hier könnte sich für PAION ein sehr erfolgreiches Anwendungsgebiet eröffnen. Allerdings ist man noch in einem frühen Stadium und man muß erstmal die weiteren Ergebnisse abwarten.

 

Ein weiterer Kandidat aus der CeNeS Übernahme ist M6G für postoperative Schmerzen. Diese Substanz wurde bereits in mehreren Studien getestet und steht zur Auslizensierung an. CeNeS selber beschreibt das Umsatzpotenzial von bis zu 400 Millionen ?. Einige Sachen in Beiträgen werden sich wiederholen. Doch zum besseren Verständnis werde ich die Abstrace dennoch posten.

Zitat von der PAION Homepage

M6G - post-operative Schmerzen

Morphin in verschiedenen Formulierungen ist derzeit der Gold-Standard für die Behandlung mittlerer bis starker Schmerzen nach operativen Eingriffen. Dabei wird die Anwendbarkeit von Morphin häufig durch seine unangenehmen Nebenwirkungen eingeschränkt. Im Vordergrund stehen dabei Übelkeit und Erbrechen. Ein pharmakologisch aktiver Morphin-Metabolit, Morphin-6-glucuronid (M6G), könnte gegenüber Morphin therapeutische Vorteile bieten, zeigt er doch einen ebenso starken schmerzstillenden Effekt, führt aber gleichzeitig wesentlich seltener zu Übelkeit, Erbrechen oder einer Hemmung der Atemtätigkeit.

In klinischen Studien der Phasen I und II konnte gezeigt werden, dass sich bei mittleren bis starken post-operativen Schmerzen durch intravenös verabreichtes M6G eine Morphin-äquivalente Schmerzreduktion erreichen lässt. Diese von CeNeS durchgeführte Studien, ebenso wie weitere aus der wissenschaftlichen Literatur bekannte Studien, legen darüber hinaus nahe, dass M6G im Vergleich zu Morphin seltener post-operative Übelkeit und Erbrechen auslöst, sowie weniger häufig zu Benommenheit und Atemdepression führt.

Bisher wurden zwei Phase-III-Studien mit M6G durchgeführt. Die erste Studie umfasste 167 Patienten aus drei europäischen Ländern. Dies litten unter post-operativen Schmerzen nach einer unter Spinalanästhesie durchgeführten Knieoperation. Die Studie bestätigte die Wirksamkeit einer einmaligen Gabe von M6G. Hinsichtlich Übelkeit lagen M6G und Placebo auf einem vergleichbaren Niveau.

Auch die Ergebnisse der zweiten Phase-III-Studie wurden bereits veröffentlicht. 517 Patienten mit mittleren bis starken postoperativen Schmerzen nach einer größeren Bauch-Operation nahmen an der Studie teil und erhielten entweder M6G oder Morphin. Dabei zeigte sich, dass sich mit M6G eine ebenso gute Schmerzreduktion wie mit Morphin erreichen ließ, die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen in mehreren Meßgrößen aber niedriger lag.  

Morphine-6-glucuronide (M6G) for postoperative pain relief.

Dahan A, van Dorp E, Smith T, Yassen A.
Department of Anesthesiology, Leiden University Medical Center, P5-Q, P.O. Box 9600, 2300 RC Leiden, The Netherlands. a.dahan@lumc.nl

Morphine-6-glucuronide (M6G) is morphine's active metabolite acting at the mu-opioid receptor. Recent experimental human studies and 5 of 6 randomized clinical trials indicate that M6G causes adequate and long lasting pain relief comparable to morphine. There are various observations that M6G is associated with a reduction in the severity of side effects normally associated with opioid use, such as reduced postoperative nausea and vomiting (PONV) and reduced respiratory depression. The present drug profile provides a review of the pharmacological properties of M6G, the clinical evidence relating to its efficacy and safety, and discusses its future role in the treatment of postoperative pain.  

Efficacy and safety of morphine-6-glucuronide (M6G) for postoperative pain relief: A randomized, double-blind study.

Smith TW, Binning AR, Dahan A.
CeNeS Ltd., Cambridge CB24 9ZR, UK.

AIMS: The aim of the study was to assess analgesia and safety effects of a range of intravenous doses of M6G (10, 20 and 30mg/70kg), compared to placebo, in postoperative patients.  

METHODS: In a randomized, multicentre, double-blind study, patients undergoing knee replacement surgery under spinal anaesthesia were administered one of three doses of M6G, or placebo, 150min after spinal nerve block. Morphine rescue medication was available via a PCA pump. The key index of analgesic activity was determined as the amount of morphine consumed by the patient over 12 and 24h after M6G administration. Time to first use of rescue medication, VAS and global pain assessment scales were also recorded. Safety was assessed by monitoring supine blood pressure, heart rate, respiratory rate and body temperature and typical opioid side-effects of PONV and sedation.  

RESULTS: A total of 170 patients were dosed with study medication. M6G induced a dose-related reduction in morphine use over 24-h that reached statistical significance compared to placebo at M6G 30mg/70kg. There was no clear relationship between M6G dose and time to first use of PCA morphine. Pain relief was similar in all groups. M6G showed small, but inconsistent effects on the cardiovascular system and on sedation and no effects were observed on respiration or PONV.  

CONCLUSION: M6G induced long-lasting dose-related analgesic effects in postoperative patients with limited effects on cardiorespiratory systems or of opioid-like side-effects. M6G is an effective opioid for the treatment of moderate to severe postoperative pain.  

CENES Meldung zur M6G Studie

CeNeS Pharmaceuticals Plc

CeNeS gibt Ergebnisse der erfolgreichen Phase-III-Studie für M6G bekannt


Die Ergebnisse der pivotalen Phase-III-Studie in Europa belegen die
Vorzüge von M6G im Vergleich zu Morphin bei der Behandlung
postoperativer Schmerzen


Cambridge/GB, 20. Februar 2007: CeNeS Pharmaceuticals plc (AIM: CEN,
Frankfurt: CQG), ansässige biopharmazeutische Unternehmen, hat heute
die vorläufigen Ergebnisse der pivotalen Phase-III-Studie (M6G022) zu
M6G (Morphin-6-Glukuronid) bei über 500 Patienten mit postoperativen
Schmerzen bekannt gegeben. Diese Studie ist gegenwärtig die größte
Studie, die zu M6G durchgeführt wird, und hat sehr überzeugende
Ergebnisse geliefert. M6G weist Vorteile gegenüber Morphin bei der
Behandlung postoperativer Patienten auf. Die Studie demonstriert das
einzigartige Produktprofil von M6G: Im Vergleich zu Morphin konnten
bei gleicher Schmerzfreiheit geringere Übelkeit und Erbrechen
festgestellt werden.

Ergebnisse der Phase III der Studie

1. M6G zeigt die gleiche analgetische Wirkung wie Morphin.

Die Versuchsergebnisse zeigten eindeutig, dass M6G hinsichtlich der
erreichten Schmerzfreiheit bei Patienten bis zu 48 Stunden nach einer
Operation genauso gut wie Morphin wirkt. Das erfolgreiche Erreichen
dieses ersten vorrangigen Endpunktes untermauert die Daten aus
früheren klinischen Studien mit M6G und ist ein wesentliches Merkmal
des Produktprofils von M6G.

2. M6G zeigt im Vergleich zu Morphin signifikant weniger
postoperative Übelkeit und Erbrechen.

Die Versuchsergebnisse bestätigen dem Analgetikum M6G ein klinisch
beträchtlich verbessertes Profil an Nebenwirkungen im Vergleich zu
Morphin. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass Patienten, denen M6G
verabreicht wurde, eine Reduzierung um 28 % bei der Schwere der
postoperativen Übelkeit und Erbrechen (PONV) in den entscheidenden 6
bis 24 Stunden nach der Behandlung erfuhren (statistisch signifikant,
p = 0,018).

Außerdem wurde das Auftreten von trockenem Brechreiz/Erbrechen bei
den mit M6G Behandelten im Vergleich zu den mit Morphin Behandelten
in einem Zeitraum von 24 Stunden nach der Behandlung um 32 %
reduziert (statistisch signifikant, p = 0,044). Das Auftreten von
postoperativer Übelkeit bei den mit M6G Behandelten war um 26 %
geringer, als es bei den mit Morphin Behandelten in einem Zeitraum
von 6 bis 24 Stunden nach der Behandlung beobachtet wurde. Dies war
der zweite vorrangige Endpunkt; es wurde eine statistische
Signifikanz erreicht (p = 0,052).

Die niedrigere Neigung von M6G, postoperative Übelkeit und Erbrechen
zu verursachen, untermauert das Vertrauen von CeNeS in das Potenzial
von M6G als ein neuartiges Produkt für die Behandlung postoperativer
Schmerzen mit deutlichen Vorteilen gegenüber Morphin.

Morphin-Präparate sind die Standardbehandlung zur Linderung mittlerer
bis starker postoperativer Schmerzen. Eine Einschränkung der
Behandlung mit Morphin sind oftmals die unangenehmen Nebenwirkungen,
von denen Übelkeit und Erbrechen die häufigsten sind. Übelkeit und
Erbrechen wird von den Patienten als eine der am meisten quälenden
Nachwirkungen bei chirurgischen Eingriffen angesehen und
verschlechtert ihre Lebensqualität.


3. Sicherheitsprofil/Nachteilige Wirkungen

Die Studie bestätigte, dass das Sicherheitsprofil von M6G dem von
Morphin ähnlich ist. Abgesehen von Übelkeit und Erbrechen waren die
nachteiligen Wirkungen, die berichtet wurden, auf einem ähnlichen
Niveau wie die bei Patienten, die Morphin in der postoperativen
Behandlung erhielten.

Dr. Alexander Binning M.B. Ch.B. FRCA, Beratender Anästhesist bei
Western Infirmary, Glasgow und Leiter der Untersuchungen zu M6G022,
kommentierte: 'Diese Daten demonstrieren, dass M6G gleichrangig mit
Morphin hinsichtlich seiner analgetischen Eigenschaften ist. Es wird
außerdem eine deutliche Verbesserung in der Behandlung von
postoperativer Übelkeit und Erbrechen nachgewiesen und die
Entwicklung von M6G als ein potenzielles neues Medikament
beträchtlich vorangebracht.'

Neil Clark, Vorstandsvorsitzender von CeNeS, kommentierte: 'Diese
Ergebnisse untermauern unseren Glauben an das ausgezeichnete
Potenzial von M6G als ein neuartiges Produkt gegen postoperative
Schmerzen. Der globale Markt wurde im Jahr 2000 auf 1 Mrd. US-$
geschätzt, mit einer Wachstumsrate von 6-7 %. M6G, ein wichtiges
neues Medikament mit einem einzigartigen Profil, hat das Potenzial,
Patienten und Ärzten gleichermaßen zu helfen, postoperative Schmerzen
erfolgreich zu behandeln. Die Qualität und der Umfang der in dieser
großen Studie enthaltenen Daten unterstützen das erwartete
Produktprofil von M6G. CeNeS ist überzeugt, dass das vorliegende
Datenpaket M6G von Morphin klar unterscheidet. Damit wird M6G auch
für einen größeren Pharma-Partner als Kandidat für eine Zulassung
attraktiv. In den USA beabsichtigt CeNes, zusätzlich in den nächsten
Wochen bei der FDA (der US-Arzneibehörde) einen IND-Antrag (Antrag
für Arzneimittel im Forschungsstadium) für M6G zu stellen.

Der erfolgreiche Abschluss dieser großen, europaweiten Studie
demonstriert die ausgezeichnete Arbeit unseres klinischen
Entwicklungsteams und die Qualität des klinischen Versuchsprotokolls.
Nach diesem Erfolg freuen wir uns nunmehr auf die Zusammenarbeit mit
Partnern, um M6G als ein neues analgetisches Produkt in wichtigen
Märkten zu registrieren.'


Studiendesign M6G022

An der Studie waren 24 klinische Zentren in sechs europäischen
Ländern beteiligt und es wurden 517 Patienten rekrutiert. Die Studie
war vorrangig darauf ausgelegt, Schlüsselinformationen über einen
Vergleich der wirksamen intravenösen Schmerztherapie mit M6G und
Morphin über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden (und bis zu 48
Stunden) nach einer größeren Unterleibsoperation zu erhalten. Morphin
wird allgemein als 'Standardtherapie' für diese Fälle angesehen. Eine
anfängliche Schmerztherapie wurde durch die Gabe einer
Sättigungsdosis und Titration von entweder M6G oder Morphin erreicht,
um damit einen akzeptabel niedrigen Schmerzpegel für den Patienten zu
erzielen, sodass dieser auf Station gebracht werden konnte. Auf
Station wurde eine Schmerztherapie durch eine vom Patienten
kontrollierte Analgesie (PCA) erreicht, wobei es dem Patienten
gestattet war, sich selbst die benötigte Dosis M6G oder Morphin zu
verabreichen, um seine Schmerzen unter Kontrolle zu halten. Die
Studie war eine doppel-blinde, zufällige Studie. Weder der Patient
noch der Behandelnde waren sich bewusst, welche Behandlung
verabreicht wurde. Es war das Hauptanliegen der Studie, statistisch
zu belegen, dass:

- eine Behandlung mit M6G oder Morphin, insbesondere während der PCA,
zu ähnlichen Ergebnissen im Schmerzmanagement führt,

- eine wirksame analgetische Behandlung mit M6G während der PCA zu
geringerer Übelkeit und Erbrechen bei M6G Patienten führt gegenüber
denjenigen, die Morphin bekommen.

Darüber hinaus wurden während der gesamten Studie weitere Merkmale
der Wirksamkeit und Sicherheit bestimmt.  

 

Ein weiterer Aspirant von der PAION Pipeline, der zur Auslizensierung ansteht ist Solulin.
Hier habe ich leider keine Schätzung zu dem Umsatzpotenzial, den man sich von diesem Wirkstoff erhofft.

Solulin - Herz-/Kreislauferkrankungen


Solulin ist eine verbesserte rekombinante Variante des humanen Proteins Thrombomodulin, eines wichtigen natürlichen Regulators der Blutgerinnung. Thrombomodulin reduziert die Bildung von Thrombin, das, sofern im Überschuss vorhanden, zur Bildung von Blutgerinnseln führen kann. Im Unterschied zu dem in der Wand von Blutgefäßen verankerten Thrombomodulin kann Solulin mit dem Blutstrom an seinen potenziellen Wirkort gelangen. In Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass Solulin wirkungsvoll venöse und arterielle Thrombosen verhindert. PAION erwarb die Rechte an der Substanz im Jahr 2001 von der Schering AG.

Aufgrund seines spezifischen Wirkmechanismus wirkt Solulin nur an Stellen, an denen Thrombin in größeren Mengen gebildet wird. Es könnte sich deshalb als "intelligentes Antikoagulans" vielversprechend für die Behandlung thrombo-embolischer Erkrankungen erweisen.

Im ersten Halbjahr 2008 wurden die Ergebnisse einer ersten Phase-I-Studie mit Solulin veröffentlicht, in der für den Wirkmechanismus der ?Proof-of-Concept? erreicht werden konnte, also der Nachweis, dass die in vitro und im Tiermodell aufgestellte Wirkhypothese auch für den Menschen zutrifft.  

PAIONs Antikoagulans Solulin erreicht in Phase I Proof of Concept für Wirkmechanismus

Mehrfachdosierungen bestätigen erwartete gerinnungshemmende Eigenschaften des Medikamentenkandidaten sowie Sicherheit und gute Verträglichkeit

Aachen, 21. Mai 2008 - Das biopharmazeutische Unternehmen PAION AG (News/Aktienkurs) (Frankfurter Wertpapierbörse, Prime Standard: PA8) gab heute bekannt, dass sein Medikamentenkandidat Solulin erfolgreich die Mehrfachdosierung im Rahmen der Erstanwendung am Menschen absolviert hat. Die Untersuchungen bestätigten das gute Sicherheitsprofil der Substanz sowie deren gerinnungshemmenden Wirkmechanismus aufgrund des hohen Potenzials, die Bildung von Thrombin zu hemmen. Bei den erprobten Dosierungen wurde keine relevante Beeinflussung von Gerinnungsparametern beobachtet, die auf eine erhöhte Blutungsneigung hinweisen würden. Die Ergebnisse des ebenfalls positiv verlaufenen Einzeldosis-Arms der Studie wurden bereits früher im Jahr veröffentlicht.

Im Mittelpunkt dieser ersten klinischen Studie an gesunden Freiwilligen standen Sicherheit und Verträglichkeit, Pharmakokinetik und, soweit aus Laborwerten ablesbar, auch pharmakologische Effekte von Solulin. Herkömmliche Behandlungen thrombotischer Erkrankungen greifen in die Gerinnung ein. Daher ist es von größter Bedeutung, die mit solchen Maßnahmen verbundene Blutungsgefahr zu minimieren. Neben allgemeinen Sicherheitsparametern wurde daher auch untersucht, ob sich Solulin in den getesteten Dosierungen negativ auf das Blutgerinnungssystem auswirkt. Die Studie zeigte, dass Solulin die Bildung von Thrombin in Blutproben gesunder Freiwilliger dosisabhängig fast vollständig unterbinden konnte, wobei nur sehr geringe Auswirkungen auf die normale Blutgerinnung registriert wurden.

"Die Ergebnisse der Mehrfachdosierung von Solulin bestätigen, dass Solulin die Bildung von Thrombin wirksam reduzieren kann, sicher ist und, wie die Untersuchungen mit Freiwilligen zeigen, über einen weiten Dosisbereich gut vertragen wird", so Dr. Mariola Söhngen, Forschungsvorstand bei PAION. "Die Phase-I-Studie belegt darüber hinaus, dass unsere Annahmen über den Wirkmechanismus richtig sind, so dass wird hiermit den Proof of Concept für Solulin als intelligentes Antikoagulans erreicht haben. Unser Ziel ist nun, auf potenzielle Partner zuzugehen, um uns über einen gemeinsamen Plan für die zukünftige Entwickung dieser Substanz zu verständigen."

Insgesamt nahmen 56 gesunde Freiwillige an der Phase-I-Studie teil. Davon erhielten 14 Probanden zum Vergleich ein wirkungsloses Scheinmedikament, ein Placebo. In dem für die Einzeldosierung gewählten Dosisbereich von 0,6 bis 30 mg konnte eine dosisabhängige Hemmung der Thrombinbildung gezeigt werden, wobei bei 1 mg eine 50%ige Hemmung erzielt wurde. Im Rahmen der Mehrfachdosierung erhielten zwei Gruppen von gesunden Freiwilligen über einen Zeitraum von fünf Tagen einmal täglich entweder 1 mg oder 10 mg Solulin. Die maximale Hemmung an Tag fünf betrug 54% für die 1-mg-Dosis sowie 93% für die 10-mg-Dosis. Dabei wurde wie bereits in den Einzeldosen keine relevante Beeinflussung von Gerinnungsparametern beobachtet, die auf eine erhöhte Blutungsneigung hinweisen würden. Das gute Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der Einzeldosen zeigte sich somit auch bei den Mehrfachdosierungen und bestätigt die große Dosierungsbandbreite für eine sichere Anwendung von Solulin. Die beobachtete lange Eliminationshalbwertszeit von 15 bis 30 Stunden lässt vermuten, dass Solulin im therapeutischen Einsatz seltener als einmal täglich dosiert werden könnte.  

Letzer Kandidat in der klinischen Prüfung von PAION ist Flovagatran. Diese Substanz wurde erst vor kurzem einlizensiert und es gibt kaum Informationen. Deshalb gibts nur das Schaubild von der letzten PAION Präsentation

Flovagatran ? thrombotische Erkrankungen  

Im April 2008 erwarb PAION von dem in Großbritannien ansässigen Unternehmen Trigen Limited die weltweiten Rechte an dem Antikoagulans Flovagatran.  

Flovagatran ist ein chemisch hergestelltes, intravenös zu verabreichendes Antikoagulans, das direkt die Aktivität von Thrombin hemmt und so die Bildung von Blutgerinnseln verhindert soll.

Trigen hat mit der Substanz bereits zwei kleinere Phase-IIa-Studien durchgeführt.  

 

Letzter Wirkstoff , allerdings erst vorklinisch sind die COMT Inhibitoren aus der PAION Pipeline. Allerdings müßen sie Ihre Wirkung am Menschen erst noch beweisen. Die Anwendungsgebiete Parkinson und kognitive Defizite bei Schizophrenie sind natürlich riesig. Bei kognitiven Defiziten bei Schizophrenie gibt es noch gar kein zugelassenes Mittel und es befinden sich nur wenige Kandidaten in der klinischen Prüfung. Etwa zwei drittel aller Psychotiker kämen für diese Anwendung in Frage, da sie unter diesen kognitive Defiziten leiden. Man sollte diese Substanz nicht leichtfertig aus der Hand geben.

COMT-Inhibitoren - Parkinson/Schizophrenie  

Catechol-O-methyltranferase (COMT) ist ein Schlüsselenzym beim Abbau von Katecholaminen wie Dopamin, einem Neurotransmitter mit wichtigen Aufgaben im Hirn, und L-Dopa, das bei der Parkinsonschen Erkrankung angewendet wird.

COMT-Inhibitoren werden zur Therapie der Parkinsonschen Erkrankung eingesetzt und könnten sich darüber hinaus als hilfreich bei der Behandlung der schwerwiegenden kognitiven Defizite von Patienten mit schizophrenen Erkrankungen erweisen.

Strukturell enthalten die derzeit eingesetzten COMT-Inhibitoren eine Nitrocatechol-Gruppe, die für eine Reihe unerwünschter Eigeschaften verantwortlich gemacht wird: Toxizität, schlechte orale Verfügbarkeit, kurze Plasma-Halbwertszeit und erhebliche Stoffwechselprobleme