15.03.2006 | 15:31:55

LONDON ? Myfwany Marshall ist völlig verzweifelt. Ihr Freund Ryan macht an einem Medikamenten-Test mit. Jetzt liegt er total entstellt im Spital.

Acht Männer nehmen am Versuch für ein Anti-Rheuma-Mittel im Northwick Park Spital in London teil. Sie sind zwischen 18 und 30 Jahren alt. Für den Test kassieren sie 2000 Pfund (rund 4500 Franken) ? dafür müssen sie nur ein paar Pillen schlucken. Sechs erhalten das neue Rheuma-Medikament, zwei ein wirkungsloses Mittel.

Doch kaum haben sie die Tabletten genommen, zeigen sich die ersten Nebenwirkungen, berichtet die «Sun». Ryan Flanagan kann nach drei Pillen nicht mehr atmen. Sein Gesicht und sein Hals schwellen sehr stark an.

Die Betreuer müssen den 21-Jährigen in die Intensivstation bringen. Seine Freundin Myfwany Marshall besucht ihn dort und ist völlig schockiert. Sie habe Ryan fast nicht mehr erkannt, «er sieht aus wie ´Elephant Man´» und sprach damit dem Film mit dem entstellten Mann an.

Auch die fünf anderen Versuchsteilnehmer sind ernsthaft erkrankt und werden im Spital behandelt. Professor Herman Scholtz, der die Versuche für Parexel durchführt, zeigt sich erschüttert. Der Test habe nach «Vorschrift stattgefunden». Die lebensgefährlichen Nebenwirkungen seien völlig «unerwartet» eingetreten.

Das Unternehmen Parexel führt im Northwick-Park-Hospital seit 15 Jahren Tests für Pharmafirmen durch. Der missratene Versuch war für ein Produkt der deutschen TeGenero AG. Deren Chef Benedikt Hatz versicherte gegenüber «Sky News», dass man die Nebenwirkungen gemäss den vorangegangen Labortests nicht erwarten können.

 

"Pharma-Insider" an dieser Stelle zu den aufgeworfenen Fragen:

1. In den ersten klinischen Studien (Phase 1a-1b) nimmt man immer eine kleine Gruppe symptomfreier Probanden, um Verträglichkeit und Verhalten des Wirkstoffs im Körper zu testen. Es sind sog. Toleranz-Studien. Erst später werden an Patienten die wirksame therapeutische Dosis ausgependelt.

2. Dass die Probanden gleichzitig behandelt wurden ist so ungewöhnlich nicht. Um subjektive Arznei-Wirkungen auszuschliessen, werden die Studien oft "doppel-blind" durchgeführt. D.h. die betreuenden Ärzte wissen vorher ebensowenig wie die Probanden, wer Verum (Wirkstoff) und wer eine Placebobehandlung bekommt. Es werden alle Parameter dokumentiert und hinterher wird vom Studienleiter offengelegt, wo "was drin war" und wo nicht. So lassen sich objektive Ergebnisse gewinnen. In dem Zusammenhang müssen die Probanden gleichzeitig behandelt werden.

3. Keiner muss an solchen Studien teilnehmen, ob es das Geld wert sei sowieso mal dahingestellt. Allerdings profitieren wir letztlich alle davon, wenn neue Medikamente zugelassen werden. Das geht aber nicht ohne (gesunde) Freiwillige. Und in 99% sind die Studien ja auch safe. Leider melden sich oftmals sehr kranke Menschen freiwillig zu Studien, da sie sonst keinen Asuweg mehr sehen.  

Zu 2. Gleichzeitigkeit ist keine Voraussetzung für Doppeltblinde Studien.
Die Studien einer Phase3 gehen oft über Jahre und mit verscheidenen beteiligten Kliniken über mehrere 100 Patienten. Die werden nicht gleichzeitig behandelt.

Für die P1 in England war es wohl billiger das gleichzeitig zu machen. Alle 8 zusammenholen, einmal im Kreis rum und verabreichen und dann gleichzeitig beobachten, klar ist das billiger, als 8 mal ein Team zusammentrommeln. Das das so aus den Ruder lief, damit wurde eben nicht gerechnet.

3. Leider melden sich oftmals sehr kranke Menschen freiwillig zu Studien
Oftmals, gerade bei Krebs gibt es keine zugelassenen Therapien mehr, die Wirkung zeigen. Das nennt man austherapiert. Für diese Menschen ist es oft eine Hoffnung an Studien teilnehmen zu dürfen. Sei es eine neue Chemo, oder z.B. auch eine Antikörpertherapie. Das bringt dann beiden Seiten was, wenn es ein gutes neues Mittel ist. Der einen Seite verwertbare Daten, dem Patienten ein paar Monate oder gar Jahre Lebensverlängerung.

Wie würdest du denn gerne Idealerweise an neue, bessere Medikamente kommen?

Grüße
ecki  

du darfst hier keine 2 Sachen in einen Topf werfen. Phase 1 und Phase 3 Studien sind schon grundsätzlich verschieden. Wenn ich auf Verträglichkeit schaue (P1) ist es wichtig, störende Faktoren weitgehend zu eliminieren. Gleichzeitige Gabe ist hier ein Qualitätskriterium, kein Kostengrund. Bei P3-Studien, die sich über bis zu 10 Jahre hinziehen können wäre es wohl nicht nur etwas schwierig, die >1.000 Patienten alle gleichzeitig zu behandeln, es bringt auch keinen Qualitätsgewinn.

Das hast Du richtig erkannt mit den Krebspatienten, das ist aber eine verhältnismäßig kleine Gruppe. Entstadium-Patienten, so makaber es klingt, werden ungern genommen, da der Therapierfolg begrenzt ist. Zudem ist deren Hoffnung dadurch limitiert, dass sie nicht wissen, ob sie bei einer ordentlichen klinischen Studie nicht in einer Placebo-Gruppe landen.

Um Ereignisse wie jetzt geschehen zu vermeiden, müssen einfach bessere prä-klinische Modelle her. Wenn man in den Toxikologie-Studien vorher was gesehen hätte, hätte Parexel bestimmt nicht zugestimmt die Studie zu machen. Manchmal sind Wirkstoffe halt nur im Menschen giftig. Leider sind Tierversuche die bislang "besten" Modelle. Vielleicht findet man aber in Zukunft andere Alternativen, vielleicht sogar am Computer.  

Irgendwann musst du es dem ersten Menschen geben.

Und ganz unbedarft bin ich nicht. Habe immerhin Akien von Morphosys, GPC, Cytori.
Bin häufig sehr Bio- bzw. MOR-lastig im Depot.

TeGenero hat Maus-antikörper humanisiert, also versucht einen Maus-AK menschenverträglich zu machen. das hat anscheinend nicht geklappt. Deshalb gefällt mir MOR auch so, die arbeiten nur mit 100% humanen AKs. Keine Garantie für verträglichkeit, aber doch eine bessere Chance.

Grüße
ecki  

ein paar Bio-Werte im Depot ein komplettes Biochemie-Studium. Respekt. Ich musste erst darin studieren, promovieren und einige Jahre in dem Feld arbeiten, um mich in dem Bereich einigermassen auszukennen.... aber ich respektiere Naturtalente.

Nochmal, es ging um die PRÄ-klinischen Modelle am Rechner, um z.B. Tierversuche zu ersetzen. Versteht sich glaube ich von selbst, dass Human-Pharmaka irgendwann einem Menschen gegeben werden müssen. ;-)

Wünsche Dir Glück mit Deinen Aktien. Auch wenn sich Deine Begründungen doch ein bisschen so anhören wie die berühmte Sache mit dem Blinden und der Farbe. Aber das macht die Firmen keineswegs schlecht.

Schönes WE,
hörnchen  

Wie kommst du drauf, das ich behaupte Biochemische Ahnung zu haben?

Was aber definitv falsch ist: Gleichzeitigkeit der Verabreichung an Probanten erhöht nicht die Qualität sondern nur das Risiko. Wird ja jetzt auch möglicherweise verboten für Erstverabreichung. Die P3 Studien sind die qualitativ hochwertigsten, das wirst du auch so sehen, eben ohne Gleichzeitigkeit.

Ob voll humane AKs besser/sicherer sind als "nur" humanisierte Maus-AKs kann ich dir nicht biochemisch begründen, ich kann dir nur sagen das Morphosys und die anderen 3 oder 4 Hersteller voll humaner AKs so argumentieren.

Und im Falle von Morphosys haben sich 10 der 20 größten Pharmas weltweit mittlerweile überzeugen lassen, sich die AK-pipeline von MOR füllen zu lassen. Möglicherweise sind die Entscheider in deren Entwicklungsabteilungen ja alle verblödet, für mich lasse ich das aber als Zeichen gelten, das an der MOR-Argumentation was dran sein könnte.

Trotzdem bitte ich dich jetzt mir Blindem zu erklären, wo ich so blind argumentiere. So das ein fachfremder Akademiker wie ich es möglicherweise verstehen kann.

Übrigens:
Um Ereignisse wie jetzt geschehen zu vermeiden, müssen einfach bessere prä-klinische Modelle her. Wenn man in den Toxikologie-Studien vorher was gesehen hätte, hätte Parexel bestimmt nicht zugestimmt die Studie zu machen. Manchmal sind Wirkstoffe halt nur im Menschen giftig. Leider sind Tierversuche die bislang "besten" Modelle.

Auszug Handelsblatt von heute:
Forschungschef Thomas Hanke von Tegenero entschuldigte sich bei den Angehörigen. Er sei ?schockiert? über den Verlauf des Tests. Im Laborversuch habe es keine Probleme gegeben. Das Medikament TGN 1412 sei an Hasen und Affen getestet worden. Dabei habe es keine Vorfälle gegeben, die auf das Medikament zurückzuführen seien, sagte Hanke am Donnerstagabend vor dem Krankenhaus im Nordwesten Londons. Gerüchteweise hieß es, dass bereits ein Hund bei der Verabreichung des Medikaments gestorben war. Nun drohen Forderungen in Millionenhöhe für die bayerische Firma. Die Angehörigen haben bereits Anwälte eingeschaltet.

Ein Gerücht eben, hoffentlich falsch....

Grüße
ecki  

Grüße
ecki  

Drug trial was not done by the book
Nigel Hawkes, London

The Times
The Australian

DRUG trials that left six healthy volunteers fighting for their lives in Britain did not conform to best medical practice.

Doctors expressed concern that all six were given the same dose of the experimental auto-immune drug TGN1412 at the same time. According to the standard medical text, trials of this sort should avoid giving all the doses simultaneously.

The Textbook of Pharmaceutical Medicine specifically warns that such practices can be " very difficult to manage" and " put subjects at unnecessary risk" .

Britain's Medical and Healthcare Products Regulatory Agency was yesterday urgently investigating what went wrong in the trials, as families kept up a vigil at the patients' bedsides.

It is trying to determine whether it was a fault in production, contamination or more likely an intrinsic problem with the drug itself.

Lawyers have been instructed on behalf of at least one of the victims. All six remained in care at Northwick Park Hospital, northwest London. Two were said to be in a critical condition and the other four were serious, but showing signs of improvement.

Relatives met doctors and staff from the two companies involved, German biotech company, TeGenero, and Parexel, the contract company that was conducting the trial.

The triallists were to be paid pound stg. 2330 ($5526) to take the drug and spend three nights in hospital, followed by 11 return check-ups.

One of two trial volunteers who escaped unscathed after being given a placebo described the horror as the drugs began to have their effect on the other six men, who " went down like dominoes" .

" First they began tearing their shirts off complaining of fever, then some screamed out that their heads felt like they were going to explode," Raste Khan, 23, said.

" It (the hospital ward) was like a vomiting bath, everyone was seriously vomiting. The nurses had big black bin liners for them to vomit in."

Chief scientific officer at drug company TeGenero Thomas Hanke said the company had apologised to the families.

" They were shocked, devastated," he said. " The investigation must proceed as quickly as possible into the testing of a new medicine, which showed no signs of any safety problems in previous testing. Our thoughts are with the patients and the families."

Representatives of Paraxels have reportedly sent samples to the US as part of a desperate worldwide search for an antidote.

The trial protocol had been agreed with the MHPRA and was carried out " according to strict ethical and regulatory requirements" , according to Parexel.

The MHPRA refused to give precise details, citing commercial confidentiality, and questions to Parexel went unanswered. But TeGenero confirmed all six volunteers had been given scaled doses of the drug according to their body weight.

The tragedy, experts said, should result in a fundamental review into the way future trials are carried out.

Professor Sheila Bird, from the Medical Research Council's Biostatistics Unit at Cambridge, said: " It is very unusual to have a tragedy in one volunteer in a trial like this, far less to have all six involved."

That could have been avoided, she said, if at the start of the trial only one of the volunteers had been given the drug.

All were healthy young men who had volunteered for the first human trials of a new arthritis drug, developed in Germany.

Professor Bird, citing the recommendations made in The Textbook of Pharmaceutical Medicine, a standard work on the subject, suggested that the trial would have been better to test two or three volunteers on day one, before the remaining volunteers were given their dose.

But Chris Springall of Covance Clinical Research, a company based in Yorkshire that carries out drug trials, said the practice by which the whole group was given a dose at the same time was normal in the industry. It was not considered risky because side-effects were so extremely rare.
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Wie war das mit den Vorschriften?

Grüße
ecki

 

Forschung

Studien-Opfer wussten nichts von den Risiken

Das US-Unternehmen Parexel hat die Testpersonen vor der tragisch fehlgeschlagenen Arzneimittelstudie in London nicht ausreichend über die Risiken des Versuchs aufgeklärt. Das sagen Ethikexperten, denen vertraulichen Dokumente der Studie zur Verfügung gestellt wurden.

 Ein Mitarbeiter des Pharmakonzerns Boehringer Ingelheim überwacht die Wirkstoffherstellung

Vergangenen Monat waren in London sechs Männer nach der Einnahme eines Antikörpers der deutschen Biotechnologie-Firma Tegenero schwer erkrankt. Sie waren die ersten Menschen, an denen der Wirkstoff getestet wurde. Das Mittel war zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis und zum Einsatz bei bestimmten Leukämien entwickelt worden. Die britischen Behörden ermitteln derzeit gegen Parexel und Tegenero.

"Sie haben den Grad an Ungewissheit, den ein erster Versuch am Menschen mit sich bringt, nicht angemessen offen gelegt", sagte Michael Goodyear, ein kanadischer Krebsarzt und Forschungsethiker. "Die Risiken waren wohl bekannt. In dem Zustimmungsformular sind sie nicht dargelegt." Goodyear und zwei weitere Experten für ärztliche Ethik haben das Formular der Studie, in dem die Risiken erklärt werden, bewertet. "Mit Beschönigungen haben sie die ernsthaftesten Risiken vertuscht", sagt Arthur Caplan, der das Zentrum für Bioethik an der University of Pennsylvania in Philadelphia leitet.

Geld als Druckmittel

ZUM THEMA

• Auch Fehlschläge sind Ergebnisse (http://www.ftd.de/forschung/60798.html)
• Medikamententest im Eilverfahren (http://www.ftd.de/forschung/59125.html)
• Im Kampf gegen den Blindgänger (http://www.ftd.de/forschung/59060.html)
• Arzneitests enden im Fiasko (http://www.ftd.de/forschung/57144.html)

Außerdem sei nicht ausführlich genug erklärt worden, dass die Behandlung mit dem neuen Medikament zu Störungen des Immunsystems führen kann. Die Verfasser des 13-seitigen Formulars hätten zudem die Tatsache ausgenutzt, dass die Testpersonen Geld brauchten. So wird den Testpersonen damit gedroht, dass sie die 2000 £ (2883 ?) Aufwandsentschädigung nicht erhalten, wenn sie den Versuch vorzeitig abbrechen.

Parexel teilte mit, die britische Arzneimittelbehörde MHRA habe "eine eingehende Untersuchung bei Parexel durchgeführt und bestätigt, dass die Studie gemäß dem anerkannten Protokoll durchgeführt worden ist".

Der Fehlschlag hatte weltweit für Aufsehen gesorgt. Artikeln in Branchenmagazinen wie "The Lancet" und dem "British Medical Journal" zufolge hat der Zwischenfall Sorgen über die Sicherheit bei klinischen Studien für Pharmaunternehmen verstärkt. Immer mehr Pharmaunternehmen lassen ihre riskanten Arzneimittelstudien am Menschen von Dienstleistern wie Parexel durchführen.

Aus der FTD vom 11.04.2006
© 2006 Financial Times Deutschland, © Illustration: AP

http://www.ftd.de/forschung/64110.html

Grüße
ecki

 

Die Klinik, in der die Tests stattfanden (Foto: dpa)

13. April 2006

Pharma-Test-Fiasko: Mögliche Ursache gefunden

Experten haben einen Monat nach den lebensbedrohlichen Pharma-Tests an sechs Briten eine Theorie für die Ursache der verheerenden Folgen. Die Männer hatten Zusammenbrüche erlitten, als ihnen der Antikörper TGN 1412 verabreicht wurde. Körperteile schwollen an - und einer der Männer fiel ins Koma.

Die Ursache des plötzlichen Organversagens war ein so genannter "Zytokinsturm". Eiweißstoffe, die Entzündungsreaktionen hervorrufen, wurden massenhaft ausgeschüttet und führten zu Fehlfunktionen der Organe. Da der gleiche Antikörper bei Tierversuchen mit Makaken kaum Nebenwirkungen ausgelöst hatte, war der Test auch bei den sechs Menschen durchgeführt worden, wie das Fachmagazin "Nature" berichtet.

Forscher seien nun der Meinung, dass der "Schwanz" des Y-förmigen Antikörpers TGN 1412 den Zytokinsturm ausgelöst haben könnte. Dieser Teil unterscheidet sich bei Mensch und Affe. Es könnte eine Überreaktion des Immunsystems auf den Y-"Schwanz" gegeben haben, so die Theorie. Thomas Hünig, ein Mitbegründer des Antikörper-Herstellers, bestätigte gegenüber "Nature", dass dies eine mögliche Erklärung sei.

Die inneren Organe der sechs Probanden hatten innerhalb einer Stunde nach Einnahme des Test-Medikaments versagt. Fünf der Männer haben mittlerweile das Krankenhaus verlassen können. Der sechste konnte von der Intensivstation verlegt werden.

(N24.de, Netzeitung)

<!--nachrichtentext ende -->

Mehr zum Thema:
Zustand von zwei Testpersonen weiter kritisch
Pharma-Test: Falsches Vertrauen in Tierversuch  

rt?

Nur um Lizenzgebühren an Anbieter mit der Beherrschung voll humaner AKs zu sparen?

Mal sehen. Bis jetzt hat Morphosys mit gelitten, vll profitieren sie am Ende noch.

Grüße
ecki  

Ich muß unwissend fragen: Mit welchen Mitteln bitteschön?

Gruß

hkpb    

Verstehe deine Frage überhaupt nicht?

Grüße
ecki  

der richtige Ausdruck, aber wodurch könnte Mor am Ende wie du meinst (19) am Ende doch noch profitieren? Gibt es Mor Produkte, die versprechen könnten, besser zu sein?

Gruß

hkpb  

auf der Verabreichung von einem Antikörpermedikament.

Das ging gründlich schief, soll aber möglicherweise daran gelegen haben, das sie keinen voll humanen Antikörper genommen haben, sondern einen aus Maus- und Menschen-AKs zusammengebastelten. Das geht sehr oft gut, früher konnten sie gar nicht anders. Aber MOR und noch 3 oder 4 andere arbeiten ausschliesslich mit voll humanen AKs. Das dürfte im Menschen wesentlich weniger Risiko bedeuten.

Es könnte sein, das dieser Aspekt an Aufmerksamkeit gewinnt. Mindestens be iden Pharmas, aber die sind ja schon zum großen Teil Morphosys-Kunde, sondern auch bei den Anlegern.

Grüße
ecki  

Sieht Du, so ist das wenn alles in einer großen Firma von oben angeordnet wird.
Kann einfach nicht funktioniernen. Die Arbeit wird an der Basis geleistet.Bis das die abgeblichen Macher verstanden haben, wird es wohl noch dauern. Bei dem einen eben eher, bei dem anderen etwas später. Mor ist noch überschaubar, darum von der Struktur und Management auch akzeptabel.
Solange das so ist kann nichts schiefgehen.Nur dazu gehört auch sich der Lage entsprechende gut verkaufen zu können.

Ps. Kurs 100 06, 200 07,400 08 ist völlig o.K.  (22,02,06 ecki(87).

Gruß

hkpb  

 

Analysis: TGN1412 clouds superantibodies' future

Steve Mitchell
UPI Senior Medical Correspondent

WASHINGTON, April 12, 2006

A new hypothesis offers an explanation for the devastating clinical trial results of TeGenero's experimental drug TGN1412 and raises safety questions about the superantibody field.

The hypothesis, raised by Nature reporter Michael Hopkin, is that the way TGN1412 was constructed may have meant that human safety issues went undetected in animal studies. Hopkin posits that the "tail" of the antibody may be different in humans and monkeys, in which TGN1412 was tested prior to the clinical trial.

A process called crosslinking can result in antibody "tails" amplifying an immune response and could explain the serious adverse events seen in the phase 1 study, a possibility that Hopkin reported was acknowledged by TeGenero co-founder Thomas Hünig, an immunologist at the University of Würzburg.

In the trial, which was being conducted at Northwick Park Hospital in London, six volunteers who received TGN1412 last month developed a severe inflammatory reaction and multi-organ failure. The men were admitted to intensive care, but five have been discharged from the hospital and the remaining man appears to be recovering as well.

The hypothesis also suggests some superantibodies may pose serious safety concerns.

Eric Coldwell, an analyst with Robert Baird, told United Press International contract research organizations have traditionally stayed away from monoclonal antibody studies and the TGN1412 fiasco certainly won't persuade them to reconsider.

"CROs tend to shy away from those studies because they're incredibly complex and can pose safety issues," Coldwell said, adding that he went back to some of the bigger CROs after the TGN1412 catastrophe and some of them said zero percent of their work is in this field.

"This is not the focus for the vast majority of companies that I follow," he said.

As for Parexel, the CRO that was conducting the research for TeGenero, "as a therapeutic class, this is not likely a very big area for them," Coldwell said.

"What's more unfortunate is the impact it's going to have on how the world is going to see the drug industry," he said. "The European press has done a real butcher job on this, calling it a failed study. It wasn't a failed study, it was a failed drug. The study did exactly what it was supposed to do," he added.

TeGenero itself, which was developing TGN1412 for treatment of leukemia, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis, is concerned how the superantibody field will proceed in light of a recent recommendation from the United Kingdom's Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, but the company appears intent on moving forward.

The MHRA, which investigated the circumstances surrounding the clinical trial, said in an announcement issued last week that it found no evidence of wrongdoing by either Parexel or TeGenero and concluded "that an unpredicted biological action of the drug in humans is the most likely cause of the adverse reactions in the trial participants."

The MHRA, noting that the situation could affect the regulation of clinical trials worldwide, recommended a group of leading international experts be established to review the trial and determine whether changes should be made to the regulation of similar future studies.

TeGenero, which did not respond to UPI's request for comment, said in a statement issued in response to the MHRA recommendation, "The announcement of a new expert commission to supervise future trials of monoclonal antibodies challenges all of us in the biotechnology industry to think again about the safest way to develop new medicines in the future."

Nature reported TeGenero gave a more upbeat perspective about superantibody development. "Dangers can possibly be reduced by very careful assessment of pharmacological as well as safety characteristics," the company said in a statement to the journal.

Trials involving monoclonal antibodies will likely find it very difficult to proceed in the United Kingdom, at least for the next three months, when the expert group's report is due.

"Until the Expert Group has completed its work, the MHRA will take a precautionary approach for all further clinical trial applications involving first-in-man trials of any monoclonal antibody (regardless of intended target) or other novel molecules targeting the immune system, acting via a novel mechanism," the MHRA stated. "Such trials will be not be authorised without having had additional expert opinion on whether the effects seen in the TGN1412 case may be repeated in relation to those substances." -> Verzögerung

The cautious approach of the MHRA may be wise because problems similar to those proposed in Hopkin's hypothesis had previously been seen with another monoclonal antibody: PDL Biopharma's Nuvion. That drug, which is in phase 2 and phase 3 trials, targets a different receptor than TGN1412, but it produced an uncontrolled immune response in immunocompromised mice until researchers resolved the problem by modifying the antibody's tail to prevent crosslinking.

The Food and Drug Administration did not return a phone call from UPI requesting comment, so it is uncertain if they are considering similar steps as their UK counterparts that could hold up trials in the United States.

Dr. Peter Lurie, deputy director of Public Citizen's Health Research Group, said the TGN1412 situation highlights the problems that could be created if the FDA proceeds with its proposal issued in January to relax Good Manufacturing Practice standards for compounds going into phase 1 studies.

Authorities were able to quickly determine the TGN1412 adverse events were due to the drug and not due to a contaminant because the companies involved adhered to GMP requirements, Lurie told UPI. "If the new proposal (by the FDA) was implemented, it would greatly diminish the FDA's ability to investigate something like this," he added.


Copyright Political Gateway 2006©

http://www.politicalgateway.com/news/read.html?id=7201

Mindestens England haut die Bremse rein. Für CROs ists nur ein Randgebiet. Was die USA machen: unklar.


Grüße
ecki  

http://www.berlinonline.de/berliner-zeitung/wissenschaft/538223.html
Fest steht, dass in London eine Substanz an Menschen getestet wurde, die sich von den typischen Arzneimitteln grundlegend unterscheidet. Wirkstoffe in Kopfschmerztabletten oder Blutdrucksenkern etwa sind relativ einfache chemische Moleküle. Bei TGN 1412 handelt es sich dagegen um Antikörper - also komplizierte biologische Moleküle.

Ausgeklügelter Mechanismus

Antikörper spielen eine wichtige Rolle im körpereigenen Abwehrsystem des Menschen und anderer Wirbeltiere. Dringen Bakterien, Viren oder andere Fremdstoffe in den Organismus ein, stellen weiße Blutzellen maßgeschneiderte Antikörper her. Diese erkennen bestimmte Proteine an der Oberfläche des Fremdstoffes und heften sich an sie an. Je nach Art des Antikörpers ist der Eindringling dadurch direkt lahm gelegt, oder die angehefteten Antikörper wirken wie ein Signal, das etwa Fresszellen anlockt. Diese vernichten den Fremdstoff schließlich.

Der ausgeklügelte Mechanismus macht Antikörper als Medikamente interessant, die gezielt bestimmte Oberflächenproteine angreifen. Natürlich gebildete Antikörper sind dafür allerdings häufig nicht treffsicher genug. Deshalb werden sie nach einem einheitlichen Baumuster in Zellkulturen als so genannte monoklonale Antikörper hergestellt. Das Produktionsverfahren wurde vor gut dreißig Jahren entwickelt. Seither ist gerade mal eine Hand voll von den Präparaten auf den Markt gekommen. Monoklonale Antikörper sind etwa gegen bestimmte Tumoren gerichtet, gegen Virusinfektionen oder chronische entzündliche Erkrankungen.

Aus dem Umgang mit solchen Mitteln weiß man, dass sie durchaus zu Schockreaktionen führen können. Wie das Fachjournal Nature Biotechnology vor einigen Monaten schrieb, treten unangenehme Überraschungen immer dann auf, wenn die biologischen Mechanismen des Angriffsziels unzureichend aufgeklärt waren.
Trotzdem sind Experten jetzt von der heftigen Reaktion der Probanden in London überrascht. "Mir ist in zwanzig Jahren Tätigkeit in der klinischen Medikamentenprüfung noch kein vergleichbarer Fall begegnet", sagt etwa der Pharmakologe Bernd Mühlbauer vom Kompetenzzentrum für Klinische Studien in Bremen.

Der in London verabreichte, ursprünglich aus Ratten isolierte monoklonale Antikörper TGN 1412 - die Herstellerfirma gab ihm den Namen Supermab - aktiviert die so genannten T-Zellen. Diese dienen im Rahmen einer gesunden Immunabwehr dazu, an der Oberfläche von Körperzellen fremde Proteine aufzuspüren, die auf eingedrungene Viren oder auf krebsartige Veränderungen hindeuten. Die T-Zellen heften sich mit dem T-Zell-Rezeptor daran. Damit ist gewissermaßen die erste Alarmstufe ausgelöst. Um jedoch einen Fehlalarm - und somit eventuell eine zu heftige Immunreaktion - auszuschließen, besitzen T-Zellen eine raffinierte Sicherung, die an den doppelten Tresorschlüssel bei Banken erinnert: Erst wenn sich auch noch ein zweites Oberflächenprotein der T-Zellen namens CD28 an das fremde Eiweiß geklinkt hat, beginnen die T-Zellen sich zu vermehren, um die befallenen Zellen in großer Zahl zu eliminieren.

TGN 1412 umgeht die Sicherung. Bindet es sich an CD28, löst dies allein schon die Vermehrung der T-Zellen aus. Den Mechanismus hatte der Immunbiologe Thomas Hünig von der Universität Würzburg vor rund zehn Jahren bei Ratten entdeckt. Auf Hünigs Initiative gründete sich im Jahr 2000 das Biotech-Unternehmen TeGenero Hergestellt werden sollte ein Antikörper gegen Erkrankungen, bei denen zu wenig oder mangelhaft ausgereifte und deshalb schlecht funktionierende T-Zellen im Körper zirkulieren. Dies ist etwa bei einer bestimmten Form von Blutkrebs der Fall, der chronischen lymphozytären Leukämie (CLL).

Als potenzielles Krebsmittel wäre TGN 1412, nachdem es an Nagetieren und Affen die erwünschte Wirkung bewiesen hatte, gleich an Patienten mit Blutkrebs getestet worden statt an gesunden Versuchspersonen, wie es jetzt in London geschah. Denn für klinische Prüfungen von Medikamenten gegen Krebs und andere lebensbedrohliche Erkrankungen gelten besondere Regeln, da diese meist starke Nebenwirkungen haben.

Inzwischen hatten die Würzburger Wissenschaftler jedoch herausgefunden, dass TGN 1412 bei manchen Versuchen an Tieren die Untergruppe der regulatorischen T-Zellen viel stärker anregte als die übrigen T-Zellen. Damit eröffnete sich ein weiteres Einsatzgebiet für das Präparat: Autoimmunerkrankungen wie Rheuma oder multiple Sklerose, bei denen Teile des Abwehrsystems irrtümlicherweise den eigenen Körper angreifen. Bei diesen Krankheiten ist das normalerweise fein ausbalancierte Gleichgewicht zwischen den potenziell selbstzerstörerisch wirkenden (autoreaktiven) T-Zellen und den regulatorischen T-Zellen, die sie in Schach halten, gestört. TGN 1412, so die Idee, könnte für Ausgleich sorgen, indem es die regulatorischen T-Zellen zur Vermehrung bringt und so das Überschießen der Abwehr bremst - und somit das Gegenteil dessen bewirkt, was es bei CLL bewirken sollte.
TeGenero entschied sich, sein Produkt zuerst für diese Anwendung in das Zulassungsverfahren zu schicken. Damit war klar, dass die Firma Parexel, die mit der Durchführung des klinischen Prüfungsverfahrens beauftragt war, es zunächst gesunden Freiwilligen verabreichen würde.

In der ersten Phase der klinischen Erprobung geht es vor allem darum, herauszufinden, ob die Prüfsubstanz für den Menschen doch möglicherweise unverträglich ist, und wenn ja, in welcher Dosierung. Deshalb gibt man zunächst sehr geringe Mengen. Die jungen Männer in London hatten nur ein 160stel der Dosierung von TGN 1412 erhalten, die bei Affen ohne Nebenwirkungen geblieben war. Höhere Dosierungen hatten bei den Primaten zu einer leichten Schwellung der Lymphknoten geführt.

"Es wird jetzt auch zu prüfen sein, warum das Mittel bei Affen nicht die gleichen katastrophalen Wirkungen hatte", sagt Johannes Löwer, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts in Langen. Die Behörde ist für biologische Arzneimittel zuständig und hatte im Februar das Protokoll für die klinische Prüfung von TGN 1412 in Deutschland genehmigt.

Zuvor habe man, berichtet Löwer, vom Hersteller einige zusätzliche Abklärungen gefordert. Sein Institut habe etwa wissen wollen, ob CD28 sich bei Affen und Menschen vergleichbar verhalte. Die nachgereichten Daten hätten jedoch den Schluss zugelassen, dass die Primaten ein geeignetes Modell seien.

Die Vorschriften ändern?

Experten streiten jetzt darüber, ob die Versuchspersonen bei solchen Phase-I-Prüfungen die Testsubstanz nur noch einzeln und zeitversetzt erhalten sollen. Die Frage ist auch, ob derartige Tests überhaupt noch doppelblind erfolgen dürfen - also so, dass weder Arzt noch Versuchsperson wissen, ob der Proband das echte Mittel oder ein Scheinpräparat einnimmt.

Bernd Mühlbauer ist nicht der Ansicht, dass die Vorschriften für klinische Prüfungen geändert werden müssen. "Was aber fehlt, ist ein offener Umgang mit Informationen." So sehen das auch die Redakteure der Fachzeitschrift Lancet. "Der schreckliche Zwischenfall", heißt es in einem Kommentar, "verlangt nach Offenlegung der Daten, um das Vertrauen in klinische Prüfungen und ihre gesetzliche Regelung nicht zu erschüttern."

Nature Biotechnology, Bd. 23, S. 1025

Lancet, Bd. 367, S. 960  

http://www.aerzteblatt.de/v4/news/news.asp?id=23880
aerzteblatt
Trockene Gangrän durch TeGenero-Antikörper - Fallbericht in Boulevardzeitung
Mittwoch, 19. April 2006

London - Einem Bericht der britischen ?News of the World? zufolge wird einer der sechs Teilnehmer der klinischen Phase-I-Studie zum Antikörper TGN1412 zumindest mehrere Zehen und Fingerglieder verlieren. Auf den im Internet gezeigten Fotos ist klar eine trockene Gangrän zu erkennen.

Der 20-jährige Patient wird zurzeit noch am Northwick Park Hospital in London behandelt. Zusammen mit sieben anderen Probanden hatte er am 13. März an einer Phase-I-Studie teilgenommen, in welcher der Antikörper TGN1412 der deutschen Firma TeGenero erstmals am Menschen getestet wurde. Alle sechs Teilnehmer der Verumgruppe waren daraufhin an einem schweren ?Zytokin-Release-Syndrom? erkrankt. Die Behörden haben sich aus Gründen des Datenschutzes geweigert, Einzelheiten aus den Krankenakten zu veröffentlichen.

Der Patient, den die Boulevardzeitungen in früheren Meldungen wegen eines schweren generellen Ödems als ?Elefanten-Mensch? bezeichnet hatten, ist noch immer bettlägerig, aber interviewbereit. Auf den Bildern ist er mit Verbänden an den Füßen zu sehen, welche die gangränösen Vorderfüße nur teilweise verdecken. An den Händen sind mehrere Fingerendglieder ebenfalls schwarz und vermutlich nicht mehr zu retten, so der Patient, der nach eigener Aussage darauf wartet, dass sie abfallen.

Die Zeitung zitiert einen Experten, der meint, es könnten auch noch mehr als nur die demarkierten Endglieder abfallen. Den Ärzten ist es, soweit man dies von den Fotos her beurteilen kann, bisher gelungen, eine Infektion der Gangrän zu vermeiden, die sicherlich eine sofortige Amputation zur Folge hätte. Jetzt dürften die Ärzte abwarten, bis sich Amputationsgrenzen abzeichnen.

Der Patient war nach der einmaligen Injektion des Antikörpers mit einem Multiorganversagen in ein Koma gefallen. Nach seinen Aussagen waren Herz, Leber und Nieren ausgefallen, und eine Pneumonie und Sepsis hätten den Verlauf kompliziert. Inzwischen kann er aufrecht im Bett sitzen. Bis er entlassen werde, könnten noch Monate vergehen.

Eine internationale Expertengruppe unter Leitung des Molekularbiologen Gordon Duff von der Universität Sheffield soll inzwischen ihre Arbeit aufgenommen haben. Sie will in etwa drei Monaten einen Bericht veröffentlichen.

In einem Leserbrief in Science (2006; 312: 195) warnen Colin Begg vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York und Mitstreiter vor einer Gesetzesinitiative zweier republikanischer US-Senatoren. Die ?Access, Compassion, Care and Ethics for Seriously Ill Patients? genannte Vorlage würde es Firmen erlauben, Medikamente ausschließlich auf der Basis von tierexperimentellen Studien und Ergebnissen einer Phase-I-Studie zu vertreiben. Die Autoren befürchten eine Überflutung des Marktes mit unwirksamen und teilweise gefährlichen Medikamenten. /rme  

LONDON/WÜRZBURG
TeGenero bezahlt Versuchsopfern 10 000 Pfund
Eineinhalb Monate nach dem folgenschweren Medikamententest in London haben die ersten Versuchsopfer eine Entschädigung enthalten.


Deutsche TeGenero entschädigt ihre Opfer / Keystone

Die Versicherung der deutschen Pharmafirma TeGenero zahlte nach Angaben eines britischen Anwalts an vier der Männer eine Summe von jeweils 10 000 Pfund (knapp 22 600 Franken). Bei dem Test waren Mitte März insgesamt sechs Männer schwer erkrankt. Zwei davon schwebten mehrere Tage in Lebensgefahr.

Opferanwalt Martyn Day berichtete, dass an die Zahlung keine Bedingungen geknüpft seien. «Dies wird es meinen Mandaten ermöglichen, zumindest die nächsten schwierigen Monate zu finanzieren.

Nach britischen Zeitungsberichten wollte TeGenero ursprünglich nur 5000 Pfund zahlen. Ausserdem hätten sich die Opfer verpflichten sollen, bis auf weiteres keine sonstigen Ansprüche zu erheben.

Beim Test sollte der Wirkstoff TGN1412 erstmals an Menschen klinisch erprobt werden. Das Mittel soll gegen rheumatische Arthritis, Leukämie und Multiple Sklerose helfen. Bei den Versuchsteilnehmern löste es jedoch Organversagen sowie starke Kopfschwellungen aus.
http://www.espace.ch/artikel_206123.html  

Nachrichten · Medizin

Konsequenzen aus dem Studiendesaster um TeGenero-Antikörper

Freitag, 5. Mai 2006

Langen - Die schweren Komplikationen, zu denen es während der Phase-I-Studie des monoklonalen Antikörpers TGN1412 gekommen ist, werden vermutlich Konsequenzen haben. Vertreter des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) fordern in Nature Biotechnology (Maiausgabe) zusätzliche präklinische Studien, die allerdings auf besonders risikoreiche (?high-risk?) Produkte beschränkt werden sollen. Im New England Journal of Medicine wird eine Registrierung der Studien in Datenbanken angeregt.

Nach den Angaben von PEI-Leiter Johannes Löwer und Mitarbeitern ist es mehr oder weniger Zufall, dass die Studie zum Antikörper TGN1412, die den ersten sechs Teilnehmern fast das Leben gekostet hätte, nicht in Deutschland durchgeführt wurde. Der Hersteller, das Würzburger Start-Up-Unternehmen TeGenero, hatte nämlich nicht nur bei der britischen Medicines and HealthCare Products Regulatory Agency (MHRA), sondern auch beim PEI einen Antrag gestellt. Die Zustimmung der MHRA traf allerdings drei Wochen früher ein als aus Langen, weshalb die Firma grünes Licht für den Studienbeginn in London gegeben hatte. 

Ähnliche Anträge werden die beiden Zulassungsbehörden auch in Zukunft bearbeiten müssen, denn neben den 15 derzeit zugelassenen oder kurz vor der Einführung stehenden monoklonalen Antikörper befinden sich laut PEI noch 150 weitere monoklonale Antikörper in der Entwicklung.

Über die Regeln, die für die präklinische und klinische Entwicklung dieser monoklonalen Antikörper gelten sollten, müsse jetzt nachgedacht werden. Das Paul-Ehrlich-Institut möchte nach eigener Angabe mit seiner Veröffentlichung eine Diskussion zwischen Industrievertretern, Forschern und den für die Genehmigung zuständigen Behörden anregen. Es gelte Wege zu finden, die einerseits erlauben, das enorme therapeutische Potenzial der Produktgruppe der monoklonalen Antikörper weiter zu entwickeln und andererseits das Risiko für Personen, die an einer klinischen Studie teilnehmen, auf das geringste mögliche Maß zu reduzieren.

Zunächst schlägt das PEI vor, besonders risikoreiche von weniger risikoreichen Produkten zu trennen. Dafür werden drei Kriterien vorgeschlagen: Als hochrisikoreich sollten monoklonale Antikörper gelten, die einen neuen Wirkungsmechanismus haben (Kriterium 1), für dessen Angriffsziel im Körper es kein Tiermodell gebe (Kriterium 2) und die sich von ihrer Struktur her von den bereits getesteten monoklonalen Antikörpern unterscheiden (Kriterium 3). Für diese (?high-risk?) Produkte schlägt das PEI eine erweiterte präklinische Entwicklung vor. Das können zusätzliche Experimente an Zellkulturen, aber auch weitere tierexperimentelle Studien sein. Außerdem fordert das PEI den Verzicht auf ein Kohorten-Design bei der Phase-I-Studie.

Das Design der TGN1412-Studie hatte vorgesehen, dass nacheinander mehrere Kohorten aus je 8 Probanden mit dem monoklonalen Antikörper exponiert werden. Jeweils sechs sollten den Antikörper, die anderen beiden ein Placebo erhalten. Die Studie musste nach der ersten Kohorten abgebrochen werden, weil ein ?cytokine release syndrome? bei allen sechs Teilnehmern ein schweres Multiorganversagen ausgelöst hatte. In Zukunft dürfte in jeder Kohorte zunächst nur ein Patient nach dem anderen exponiert werden.

Diese Forderung stellt auch Alastair Wood von der Vanderbild Universität in Nashville (NEJM 2006: 354: 1869-1781). Wood geht jedoch noch weiter. Was wäre, wenn sich später herausstellen sollte, dass eine andere der zahllosen kleinen Start-Up-Firmen zu einem früheren Zeitpunkt einen ähnlichen monoklonale Antikörper TGN1412 getestet hätte (wofür es keinen Hinweis gibt). Dann hätte die TGN1412-Studie niemals beginnen dürfen. Um einen solchen Fall zu verhindern, müssten alle Studien in einem zentralen Register erfasst werden. Diese ethische Forderung ist nach Wood höher zu bewerten als die Bedenken der Hersteller, die  ? wie TeGenero ? ihre präklinischen Daten vollständig unter Verschluss halten.

Diese Datenbank sollte dann zumindest für die Zulassungsbehörden einsehbar sein. Mit dem Beginn der klinischen Studien sollten die Protokolle in einer öffentlich zugänglichen Datenbank wie ClinicalTrials.gov veröffentlicht werden. Dass die Daten der TGN1412-Studie nach dem Desaster von der MHRA zunächst noch unter Verschluss gehalten wurden, hält Wood nicht für angemessen. Die MHRA hatte die Einzelheiten der Studie erst am 5. April veröffentlicht, drei Wochen nach dem Beginn und gleichzeitigen Ende der Studie. /rme

Links zum Thema

» Nature Biotechnology

» PDF im New England Journal of Medicine

» Materialien der HMRA

» aerzteblatt.de (19.04.2006) Trockene Gangrän durch TeGenero-Antikörper - Fallbericht in Boulevardzeitung

» aerzteblatt.de (06.04.2006) Strengere Regeln für klinische Studien ? Antikörper verursachte ?Cytokine-Release-Syndrome? http://www.aerzteblatt.de/v4/news/news.asp?id=24098  

http://science.orf.at/science/news/144665
Fataler Pharmatest: Behörde übt Kritik an US-Firma

Zweieinhalb Monate nach einem verhängnisvollen Medikamententest in London, bei dem Probanden schwer zu Schaden gekommen waren, übt die zuständige Aufsichtsbehörde nun Kritik an dem Testlabor.

Die US-Firma Parexel, unter deren Kontrolle der Versuch stattfand, habe Verfahrensfehler begangen und Patienten-Unterlagen falsch eingeschätzt, heißt es in einem Bericht der Aufsichtsbehörde MHRA. Die fatalen Folgen seien jedoch wahrscheinlich auf eine "unvorhersehbare biologische Aktion" der Testsubstanz im menschlichen Körper zurückzuführen.

Organversagen nach Einnahme

Bei der erstmaligen klinischen Erprobung des Wirkstoffs TGN 1412 waren Mitte März insgesamt sechs Männer schwer erkrankt. Zwei davon schwebten in Lebensgefahr. Das in Deutschland entwickelte Mittel soll gegen rheumatische Arthritis, Leukämie und Multiple Sklerose helfen.

Bei den Versuchsteilnehmern, die sich freiwillig zur Verfügung gestellt hatten, löste es jedoch Organversagen und starke Kopfschwellungen aus. Ein Betroffener liegt noch heute in der Klinik.

Keine Fehler bei der Herstellung

Die Aufsichtsbehörde Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) kommt in ihrem Bericht zu dem Schluss, dass es weder bei der Herstellung noch bei der Zusammensetzung der Testsubstanz Fehler gegeben habe.

Die Herstellerfirma TeGenero aus Würzburg habe sich "keine Unregelmäßigkeiten" zu Schulden kommen lassen. TeGenero sieht in dem Bericht eine Bestätigung, dass bei der Entwicklung von TGN 1412 "alle strengen gesetzlichen Auflagen erfüllt" worden seien.

Mit dem Medikamententest beschäftigt sich auch eine Kommission des britischen Gesundheitsministeriums. An vier der Versuchsteilnehmer wurde bereits eine Entschädigung von jeweils etwa 14.000 Euro gezahlt.

Im Krankenhaus befindet sich noch ein 20-jähriger Mann, dem nach Presseberichten möglicherweise Hände und Füße amputiert werden müssen. Die anderen Versuchsteilnehmer stehen noch unter Beobachtung.

[science.ORF.at/dpa, 26.5.06]  

06. August 2006	Druckversion | Versenden | Leserbrief

MISSGLÜCKTER MEDIKAMENTENTEST

Erkrankter Teilnehmer hat Krebs bekommen

Ein bei einem Arzneimitteltest in London schwer erkrankter Mann hat Krebs. Es handele sich um eine aggressive Form der Krankheit, sagte er einer Zeitung. Zudem drohen ihm medizinischen Prognosen zufolge andere schwere Krankheiten wie Multiple Skerlose.

London - Die Ärzte hätten dem 35-jährigen David Oakley die Diagnose Lymphdrüsenkrebs im Frühstadium mitgeteilt, berichtete die britische Zeitung "Mail on Sunday". Er gehört zu jenen sechs Männern, die im März gegen Bezahlung an einem Medikamententest teilgenommen hatten, den die auf solche Tests spezialisierte US-Firma Parexel International durchgeführt hatte. Nach Einnahme des in Deutschland entwickelten Medikaments versagten den Männern mehrere Organe, so dass sie auf der Intensivstation behandelt werden mussten. Zwei von ihnen schwebten tagelang in Lebensgefahr.

Oakley erklärte, es bestehe die Gefahr, dass er unter anderem an der degenerativen Erkrankung des zentralen Nervensystems, Multiple Sklerose, sowie an Lupus und rheumatischer Arthritis erkranke. Lupus erythematodes ist eine Erkrankung, bei der sich das Immunsystem gegen das körpereigene Bindegewebe richtet und dadurch Organe zerstört.

Oakley sagte dem Blatt, er leide an einer "aggressiven" Krebsform. "Es ist sehr erschreckend. Ich versuche, mich nicht zu sehr von dem Gedanken herunterziehen lassen, dass ich Chemotherapie machen muss oder vielleicht sterben muss", sagte Oakley. Seine Freundin und er hätten nach der Hochzeit Kinder kriegen wollen, doch das gehe jetzt nicht mehr. Mit dem Geld für die Teilnahme an dem Arzneimitteltest habe er seine Hochzeit mit der 29-Jährigen bezahlen wollen.

ler/AFP

http://www.spiegel.de/wissenschaft/mensch/0,1518,430324,00.html